Metformina e suas associações Luiz Maurício Pinheiro Fernandes

Declaração de Conflito de Interesse De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária declaro que: Participo de estudo clínicos subvencionados por Sanofi-Aventis, Roche Sou conferencista por Merck-Serono, Novartis, Astra-Zeneca

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Iniciar o tratamento de DM2 Droga sensibilizadora  da produção hepática de glicose  da captação periférica de glicose  absorção intestinal de glicose Ausência de hipoglicemias Uso em crianças com DM2 Diabetes Care 2008;31(1):1-11, Metabolism 1993;42:1217-22, Diabetes 2002;51:2420-5, NEJM 1996;334:574-9, Expert Opin Pharmacother 2006;7(6):803-9, Diabetes Care 2002;25:89-94

Ação da metformina Fígado  apetite e Redução da absorção  saciedade Ingesta de CHO Redução da absorção intestinal de glicose Carboidrato Tubo digestivo Enzimas digestivas Pâncreas Glicemia Metformina suprime a produção hepática de glicose  Gliconeogênese e a Glicogenólise Insulina Tecido adiposo Aumenta a captação de glicose Muscle Fígado

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Sugestões Efeitos indesejáveis Uso na Gestação Uso em DM1 Uso em outras situações Associações atuais e futuras

Efeitos Indesejáveis Gastrointestinais Acidose Lática Apresentações de liberação lenta Acidose Lática ClCr≥30ml/min, Cr≤2.0 Hipovitaminose B12 Uso de CaCo3 Interações Medicamentosas Drogas com ações sobre glicemia, contraste iodado etc. JClinPharmacol 2001;41:655-81 Diretrizes SBD 2008 Diabetes Care 2000; 23:1227-31

Metformina X Gestação Metformina não apresenta diferença significativa nos desfechos do parto Metformina passa livremente pela placenta Sem alterações no concepto observadas até 18 meses de follow-up Opção interessante NEJM 2008; 358:2003-15 Ther Drug Monit 2006 28: 67-72 Human Reprod 2004; 19: 1323-1330 Nature 200; 4(8): 654-55

Uso em DM1 Aumento da incidência/prevalência de obesidade na infância e adolescência Observação de estigmas de resistência insulínica Uso excessivo de insulina, descontrole metabólico, ganho ponderal

Diabetes Mellitus tipo 1 Urakani t el al. Pediatr Int. 2005;7(4):430-3

Uso em Outras Situações SOPC Palomba et al. Endocrine Reviews 2009; 30(1):1-50

Possíveis Efeitos Adicionais Esteato-hepatite não-alcóolica 78% dos DM2 HIV/AIDS Prevenção de Progressão para DM2 Melhora do Perfil Lipídico Efeitos sobre o Câncer Ativação da AMPkinase Benefícios Cardiovasculares / Efeitos sobre a PA J Diabetes Complications. 2007 ; 21(3): 137–142 Ann Intern Med 2008;168:2070-80 DiabetesCare 2005 28:888–894 DeFronzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9 Després JP. Diabetes Metab 2003:6S53-61 J Clin Oncology 2009; 27(20): 3271-3273

Efeitos da metformina no perfil lipídico em pacientes com DM2 e dislipidemia DeFronzo RA & Goodman AM. NEJM 1995;333:541-9; Després JP. Diabetes Metab 2003:6S53-61

% Reduction in risk (primary CV endpoint) Cardioproteção com metformina vs. Outras intervenções farmacológicas cardiovasculares Lipid-lowering Antihypertensive Antidiabetic Simvastatina Gemfibrozilc Felodipinee Beta-blockersh Pravastatinb Fenofibrated Enalaprilf Metformini Losartang SU or insulinj % Reduction in risk (primary CV endpoint) a4S Study; bCARE study; cVA-HIT Study; dDAIS trial; eHOT study; fHOPE Study; gLIFE study; hBIP study; iUKPDS 34; jUKPDS 33 . Libby P. Diabetes Metab 2003;29:6S117-20; Libby P, Plutzky J. Circulation 2002;106:2760-63

Efeitos da metformina no PAI-1 PAI-1 (AU/mL) Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care 1993;16:621-9

 AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Stress Oxidativo Metformina  AMP-Activated Protein Kinase (AMPK)  nNOS e eNOS

Peripheral arterial blood flow (mL/100 mL/min) Treatments crossed over Efeitos da metformina no fluxo arterial periférico 20 ** Placebo Peripheral arterial blood flow (mL/100 mL/min) 15 Metformin * Treatments crossed over ** * 10 Placebo Metformin 5 3 6 3 6 Duration of treatment (months) *p<0.05, *p<0.001 vs. baseline Sirtori CR et al. J Cardiovasc Pharmacol 1984;6:914-23

Associações Atuais e Futuras TZDs INSULINA METFORMINA GLINIDAS SULFAS ACARBOSE GLP-1 IDDP-4

Com Insulina Sensibilização Emprego de menores doses Menor ganho / perda de peso Alternativa para DM1 e Gestantes Pouca flexibilidade com horários vs. Risco de hipoglicemias Baixo Custo / SUS

Com as Sulfoniluréias Secretagogo Efeitos adversos similares aos da insulina Boa aceitação Baixo custo / SUS Sulfas mais modernas –  hipo e peso Apresentação micronizada (já associada)

Com Acarbose Efeitos gastrointestinais significativos Alternativa no idoso Opção interessante na IRC Baixo custo Sem hipoglicemias Sem ganho / perda de peso

Com as Metiglinidas Repaglinida / Nateglinida Titulação flexível Menor risco de hipoglicemia ou ganho ponderal Efeito predominante sobre a GPP Boa tolerabilidade Alto custo

Com as TZDs Pioglitazona / Rosiglitazona Associação fixa com Rosi disponível Grande efeito sobre a RI Sinergismo na Esteatose hepática Ganho de peso Efeitos cardiovasculares/osteoporose Anemia / Pancitopenia Alto custo

Com os GLP-1 miméticos Exenatide Inconveniência do uso injetável Tendência a associação precoce no algorítimo Muita náusea Perda de peso Apresentações “LAR”, novos compostos da classe Alto custo

Com os Inibidores de DPP-4 Vildagliptina / Sitagliptina Novas moléculas em estudo Atualmente já com associações fixas Boa tolerabilidade Sem ganho ponderal Pleiteando seu lugar no algorítimo Alto custo

Comparação entre esquemas não insulínicos

Obrigado!!