ANTIVIRAIS Inibidores de DNA-polimerase Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIVIRAIS Inibidores de DNA-polimerase Inibidores de transcriptase-reversa Inibidores de proteases Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas – 2012

glicoproteínas do envelope Classificação dos vírus Vírus de DNA material genético (genoma) DNA ou RNA envelope glicoproteínas do envelope capsídeo herpes vírus adenovírus vírus hepatite B bacteriófagos Vírus de RNA retrovírus (HIV) influenza vírus vírus hepatite A, C e D vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus) raiva vírus

Ciclo de vida de um vírus de DNA DNA-polimerase viral Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA

NUCLEOTÍDEOS: UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS

MECANISMO DE REPLICAÇÃO CATALISADO PELA DNA-POLIMERASE fita de ácido nucléico em formação ácido nucléico template DNA polimerase pirofosfato eliminado MECANISMO DE REPLICAÇÃO CATALISADO PELA DNA-POLIMERASE

idoxuridina timidina trifluoruridina

ribavirina aciclovir ganciclovir guanosina valaciclovir fanciclovir penciclovir

trifosfato de aciclovir BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR 1 2 3 1 – timidina quinase (viral) 2 – timidilato quinase (celular) 3 - timidilato quinase (celular) trifosfato de aciclovir espécie ativa * os círculos representam grupamentos fosfato

ATIVAÇÃO DO ACICLOVIR E INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA VIRAL

Ciclo de vida de vírus de RNA (especificamente o retrovírus HIV) Inibidores da adsorção Inibidores da transcriptase reversa Inibidores da integrase Inibidores de protease

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E DE NUCLEOTÍDEO análogos de pirimidinas análogos de purina

Mecanismo de ação de inibidores de TR nucleosídicos

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO-NUCLEOSÍDICOS

O PAPEL DAS PROTEASES DO HIV www.nature.com

Protease do HIV Aspartil-protease Enzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo Estrutura homodimérica *a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com subunidades específicas do substrato/inibidor

Protease do HIV mecanismo catalítico estado de transição *a letra P indica as subunidades específicas do substrato/inibidor que interagem com o sítio catalítico da enzima

INIBIDORES DE PROTEASE hidrolisável não-hidrolisável

INIBIDORES DE PROTEASE indinavir IC50 = 0,56 nM saquinavir (1995) IC50 < 0,4 nM amprenavir IC50 = 12-80 nM nelfinavir Ki = 2,0 nM EC50 = 0,008-0,02 M INIBIDORES DE PROTEASE fosamprenavir

Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease. O sítio catalítico é mostrado evidenciando a interação do inibidor com uma molécula de água (ligação de hidrogênio em tracejado vermelho). Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001