1as Jornadas Científicas do HCM Maputo, 26 - 27 de Maio de 2011 INSTITUTO NACIONAL DE SAÚDE Farmacocinética da nevirapina nos pacientes com co-infecção HIV - Tuberculose recebendo rifampicina ANRS12146 (CARINEMO) M Bonnet, NB Bhatt, IV Jani, A Slawuski, C Silva, C Rouzioux, A Calmy, A Barrail-Tran, V Furlan, AM Taburet e grupo do estudo ANRS 12146 Maputo, 27 de Maio de 2011

Introdução (1) TARV com base a NVP é a primeira opção nos países em desenvolvimento TB infecção oportunista + freqüente Entre 40 – 60 % dos casos novos de TB co-infectados com HIV* Co-administração com RMP resulta em concentrações plasmáticas sub-terapêuticas Potente indutor do Citocromo P450 EFV recomendado para o tratamento da TB concomitante Elevado custo e teratogenicidade de EFV limitam o uso Em Moçambique, o TARV é recomendado nos indivíduos com CD4<350 cel/mm3 NVP (com dose de ataque) EFV 600mg/dia *http://www.who.int/countries/moz/areas/tuberculosis/en/index.html

Eficácia virológica da NVP - RMP Malawi - 2007 Prospectivo, cohorte NVP+RMP (n=27): Eficaz aos 6 meses Tailândia - 2007 Prospectivo, cohorte (n=140) NVP com ou sem RMP: igual 1 ano Retrospectivo, cohorte (n=188) NVP vs EFV com RMP: igual 1 ano RCT (n=140) NVP vs EFV com RMP: igual 1 ano África de Sul - 2008 Prospectivo, cohorte (n=3970) NVP vs EFV com RMP: inferior (OR 2.1) com NVP Botswana - 2009 Retrospectivo (n=310) NVP com ou sem RMP: semelhante 1 ano van Oosterhout et al. Antivir Ther 2007;12:515; Manosuthi et al. CID 2007;44:141; Manosuthi et al. HIV Med 2008, 9: 94; Manosuthi et al, CID 2009, 48: June; Boule et al. JAMA 2008;300:530; Shipton et al. IJTLD 2009, 13: 360

Manosuthi W et al. CID 2009.

Lamorde et al. CROI 2010. Pôster 602.

ENSAIO CARINEMO Objectivo: Comparar a eficácia terapêutica e segurança clíinica, entre o TARV base-NVP com TARV base-EFV nos pacientes co-infectados com TB em tratamento com a RMP RCT em 3 unidades sanitárias da cidade de Maputo, Moçambique EFV 600mg diário NVP 200mg BID sem a dose de ataque Baseado em dados preliminares do estudo da África de Sul (Boule et al)

Desenho do ENSAIO CARINEMO EFV group NVP group HIV co - infection CD4 < 250 cells/mm 3 Active tuberculosis 4 weeks antituberculosis treatment Viral load & pharmacology Evaluation at 6 months Evaluation at 12 months Viral load M3 M6 M9 M12 M0 Grupo EFV Grupo NVP Carga viral & farmacologia Avaliação após 6 meses Avaliação após 12 meses Carga viral Co-infecção HIV/TB CD4<=250 cel/mm3 TB activa em tratamento com RMP MED. TB com RMP ARV NNRTI + 2NRTI 570 pacientes “randomizados”

Desenho do estudo PK da NVP Ensaio clínico CARINEMO Sub-estudos Cmin NVP/EFV semanal nas 1as 4 semanas PK da RMP Farmacogenética

Farmacocinética da nevirapina nos pacientes com co-infecção HIV - Tuberculose recebendo rifampicina ANRS12146 (CARINEMO)

Objectivos do sub-estudo PK Avaliar o impacto da co-administração da RMP - NVP nos 20 primeiros pacientes incluídos no ensaio CARINEMO - Risco de concentrações sub-terapêuticas (<3.000ng/mL) Determinar a resposta virológica as 36 semanas Descrever a segurança - Erupção cutânea severa e hepatite associadas

Material e métodos Colheita de amostras PK: NVP ao tempo 0 e + 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10 e 12h 4 semanas depois de início do TARV 4 semanas depois do fim tratamento com base-RMP (+24 semanas) Cmin: NVP antes da toma da medicação nas semanas 2 e 4 Carga viral depois de 36 semanas

Material e métodos Análise laboratorial NVP quantificada atrávez da técnica de cromatografia (HPLC). Controlo de qualidade no Hospital Bicêtre, Paris. HIV-RNA: Cobas Ampliprep/Cobas Taqman, Roche no Instituto Nacional de Saúde, MISAU, Moçambique

Resultados Je vais avoir besoin de t’appeler avant ma présentation pour les aspects méthodo

Características dos Pacientes PK NVP (20 pacientes) Sexo M/F 11/9 Idade (anos) 35.5 (29.0-44.0) Peso (Kg) 52.7 (48.1-55.8) CD4 (cél./mm3) 112 (61-186) Mediana e IQR 14 14

Farmacocinética da NVP 2ª determinação (após o fim da RMP) não realizada em 4 pacientes 1 saída voluntária 1 interrupção dos medicamentos devido ao quadro de psicose 2 mudança para EFV devido a hepatite 15 15

Farmacocinética da NVP, N=16 Cmax NVP:7770+-1810 NVP+RMP: 6860+-2240 Rácio:1.13 [0.99-1.28] Cmin NVP: 5745+-1829 NVP+RMP: 4858+-1772 Rácio: 1.14 [0.99-1.31] AUC NVP: 80026 +-24047 NVP+RMP:70054 +-20965 Rácio: 1.20 [1.02-1.42] 3000 Cmax, Cmin, Area sob a curva de concentração Todos acima de 3000 ng/ml NVP NVP + RMP Média+- DP e média geométrica [90%CI]

Resultados individuais da Cmin e AUC Farmacocinética da NVP, N=16 Cmin AUC Quase todos os pacientes têm concentrações da NVP acima 3ng/mL As concentrações da NVP são maiores quando NVP administrada sem RMP. Porém, as diferenças são menores. Resultados individuais da Cmin e AUC

Cmin da NVP na semana 2 & 4, N=19* 12000 11000 10000 9000 8000 Cmin NVP ng/ml 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Semana 2 Semana 4 Pacientes *1 caso saída voluntária

Eficácia e segurança nas 36 semanas Resposta virológica, n=20 2 saídas de estudo 1 saída voluntária e 1 psicose 18 com carga viral <400 cópias/mL 16 com carga viral <40 cópias/mL Segurança, n=20 2 casos de hepatites severas => EFV Ausência de rash severo

Discussão NVP Cmin AUC µg/mL µg.h/mL Moçambique, n=16 RMP No RMP 4.5 (3.6-5.5) 5 (4.4-6.8) 66.7 (53-77.4) 71.3 (62.8-90.8)  África de Sul, n=16 Cohen et al., ACC 2008; 61, 389 3.2 (2.8-4.5) 4.4 (3.6-6.9) 42.0 (37.4-60.0) 70.1 (52.9-95.2) Tailândia, n=70 Manosuthi et al. CID 2006; 43:253–5 5.4±3.5 6.4±3.4 Malawi, n=27 Oosterhout et al. Antivir Ther 2007, 12 : 515 6.4 Resultados de Cmi e AUC iguais aos outros estudos. AUC em Moçambique parece ser melhor que na RSA. Cmin equiparáveis. Mediana (IQR) ou média+-DP

Conclusão Níveis de NVP acima da concentração terapêutica mínima durante a co-administração com RMP. Houve um aumento da concentração da NVP após a interrupção da RMP. Boa resposta virológica as 36 semanas. Entretanto, a eficácia e a segurança devem ser confirmadas com base nos resultados finais do ensaio clínico CARINEMO.

Agradecimentos Pacientes e equipa Médica & Investigadores dos 3 locais de estudo: Alto Maé, Mavalane, José Macamo Ministério da Saúde, Moçambique Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) Médicos Sem Fronteiras - Suíça, Maputo & Genebra The International Center for AIDS Care and Treatment Programs (ICAP), Mozambique Laboratório de Farmacologia, Hospital Bicêtre Laboratório de Virologia, Hospital Necker 22