Protocolo de Dessensibilização Hospital Universitário Evangélico de Curitiba Cássia Gomes da Silveira Santos -Médica Nefrologista- Unidade de Transplante Renal do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba Porto Alegre, 15 de março de 2012

PROTOCOLO DE DESSENSIBILIZAÇÃO 380 pacientes lista de espera PRA 0-19%: 44,4% sensibilizados PRA 20-79%: 25,4% sensibilizados PRA 80-100%: 30,2% sensibilizados Candidatos Sensibilizados Paciente pré-Tx renal intervivos com PRA > 70% e presença de pelo menos 1 Anticorpo Anti-doador (DSA) com MIF > 5.000 e/ou x-match + Pacientes priorizados em lista de espera DF com PRA>90%

PROTOCOLO DE DESSENSIBILIZAÇÃO Laboratório de Imunogenética da PUC-PR Tipificação HLA – Biologia Molecular, programa HLAMatchmaker PRA – Luminex Prova cruzada – Citotoxicidade Dependente de Complemento (CDC)

PROTOCOLO DE DESSENSIBILIZAÇÃO 3 doses IVIG 2g/kg/d, a cada 20-30 dias Transplantectomia Nova análise de PRA/x-match e variação DSAs DSAs MIF < 5000 Sim Não Tx renal Indução ATG Plasmaferese 3 sessões Tx renal Indução com ATG 4ª dose de IVIG 1g/kg/dia ??? Plasmaferese + 3 sessões??

PROTOCOLO DE DESSENSIBILIZAÇAO Profilaxia com SMZ e Aciclovir por 6 meses; Pesquisa de Decoy-cells urinária mensal por 6 meses; PCR CMV mensal por 6 meses;

PACIENTE 1 M.S.S., 34 anos, branca, casada, do lar, católica, O+, procedente de Laranjeiras do Sul-PR DRC desde 1998 Etiologia: provável GNC Hemodiálise 1998-1999/ Transfusão 5 UI 1999 Nov/99: Tx renal DVR (irmão), HLA 3 mm, Pred+ AZA+ CsA, 4 episódios de Rejeição (pulsoterapia + OKT3) 2002-2003: 2 Gestações 2008: Bx renal: Nefropatia crônica enxerto grau III. Hemodiálise

PACIENTE 1 Pré-Tx: Protocolo Dessensibilização PRA 99,79% Possível doadora, L.F.S., amiga, HLA distinto, 2 DSAs Classe I ( A*0101, B*5101) e 1 DSA + 2 possíveis DSAs classe II ( DRB1*0701, DQA1*0201, DQB1*0201), crossmatch LT e LB negativo Protocolo Dessensibilização Transplantectomia 3 doses IVIg 2g/Kg/dose

Amostra de pré-Tx (12/07/11): crossmatch + LB 13/07/11: Tx renal DVNR Pred + FK + MPS Indução com Thymoglobulina 10 dias DU imediata, alta no 10º PO, Cr 0,88 12/08/11: IVIg 1g/kg (4ª dose) 23/08/11 - Bx renal protocolar: Tecido renal preservado 6 coletas de pesquisa decoy-cells urina e PCR sérico CMV negativos; Atual: Cr 0,9

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados CLASSE I CLASSE II Ago/2010 Transplantectomia Transplante 13/07/2011 Ago/2010 Transplantectomia Transplante 13/07/2011 1ª. 05/09/2010 2ª. 02/10/2010 3ª. 28/10/2010 Indução IVIg 11/08/2011 Indução IVIg 1ª. 05/09/2010 2ª. 02/10/2010 3ª. 28/10/2010 Indução IVIg 11/08/2011 Indução IVIg

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados – CLASSE I MIF/CP Pré 1oPO 4oPO 7oPO 30oPO 60oPO 90oPO 120oPO 150oPO 240oPO 12 10 8 6 4 2 MFI 5000 MFI 1000 MFI 500

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados – CLASSE II MIF/CP Pré 1oPO 4oPO 7oPO 30oPO 60oPO 90oPO 120oPO 150oPO 240oPO 12 10 8 6 4 2 MFI 5000 MFI 1000 MFI 500

PACIENTE 2 I.C.J., 32 anos, feminino, casada, branca, A+ procedente de Ivai-PR G1C1 DRC 1998, etiologia provável GNC HD 1998 Dez/2002: Tx renal DVR Fev/2003:Perda do enxerto/ HD/ Transplantectomia Julho/2005: Paratireoidectomia 2002-2005: Transfusão 7UI

PACIENTE 2 Pré-Tx: Protocolo Dessensibilização PRA 99,8% 2 possíveis doadores (irmão e cônjuge), ambos HLA distinto e com > 3 DSAs Protocolo Dessensibilização 2 doses IVIG Tx DF, doador 19 a, TIF 24hs 30’ , 2 DSAs classe I ( A*24:02 e B*13:01) Pred + FK + MPS Indução com Thymoglobulina + 3 sessões de Plasmaferese (1º, 3º e 6º PO) 2º PO: Reop – Bx renal: NTA DGF até 9º PO Alta no 13º PO: Cr 2,68 em queda 30º PO TX: IVIG 1g/Kg (3ªdose) 3° mês Tx: Citomegalovirose Atual: Cr 1,3

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados CLASSE I CLASSE II Plasmaferese 03,05 e 08/08 Plasmaferese 03,05 e 08/08 24/02/2011 1ªIndução IVIg 24/02/2011 1ªIndução IVIg 08/09/2011 3ªIndução IVIg 08/09/2011 3ªIndução IVIg 12/05/2011 2ªIndução IVIg 12/05/2011 2ªIndução IVIg Transplante 02/08/2011 Transplante 02/08/2011

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados – CLASSE I MIF/CP Pré 5ºPO 10ºPO 14ºPO 30ºPO 120ºPO 180ºPO 12,5 8,7 5,4 2,68 1,4 MFI 5000 MFI 1000 MFI 500

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados – CLASSE II MIF/CP Pré 5ºPO 10ºPO 14ºPO 30ºPO 120ºPO 180ºPO 12,5 8,7 5,4 2,68 1,4 MFI 5000 MFI 1000 MFI 500

PACIENTE 3 L.C.L., 36 anos, branca, casada, professora, AB +, procedente Curitiba-PR G5 A1 P3 C1 Mar/2010, Gestação + DRC, iniciado HD na 34ª semana. Parto com 35 semanas. UTI neonatal. Bebê BEG Durante gestação: PRA 99% 3 possíveis doadores, com 3 DSAs (MIF> 5000) 3ºm pós-gestação: PRA 99%, mantendo mesmo padrão de DSAs Protocolo de Dessensibilização 3 doses de IVIG

PACIENTE 3 03/08/11: Tx DF, 47 anos, TIF 29h 24’, 1 possível DSA DQB1*0501 (MIF ~ 500) Indução Thymoglobulina 10 dias Alta no 10°PO Cr 1,6 12º PO Cr 4,8 Reinterna no 15º PO Cr 6,7, aumento importante MIF DQB1 no 5º PO (~14.000) Bx renal:amostra insuficiente TTO RHA presumida: 1 dose IVIg 2g/Kg, 3 sessões de plasmaferese (19/08, 22/08, 24/08) Alta no 10° dia pós-início de terapeutica com Cr 3,6 3º mês (Nov/11): PCR CMV +, 358 cópias, assintomática. Tto domiciliar com Ganvirax por 14 dias com negativação PCR Atual: Cr 0,8

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados CLASSE I CLASSE II 04/12/2010 Indução IVIg 11/01/2011 Indução IVIg 25/02/2011 Indução IVIg 25/02/2011 Indução IVIg IVIg 3Plasmaferese 20/08/11 11/01/2011 Indução IVIg IVIg 3Plasmaferese 20/08/11 04/12/2010 Indução IVIg TX 03/08/11 TX 03/08/11

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados – CLASSE I MIF/CP Pré 4ºPO 15ºPO 30ºPO 60ºPO 180ºPO 6,7 4,8 2,2 1,5 MFI 5000 MFI 1000 MFI 500

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados – CLASSE II MIF/CP Pré 4ºPO 15ºPO 30ºPO 60ºPO 180ºPO 6,7 4,8 2,2 1,5 MFI 5000 MFI 1000 MFI 500

PACIENTE 4 J.G.B.M., 27 anos, casada, branca, do lar, O+, procedente de Curitiba G4 A1 P3 C0 Transfusão 2UI (2002/2007) DRC 2011, provável GNC HD 23/08/11 Doador: cônjuge, 30a, HLA distinto, PRA 92% sem DSA, cross-match negativo LB e LT

PACIENTE 4 Protocolo de Dessensibilização 2 doses de IVIg 2g/Kg/dose 03/08/2011: Tx renal DVNR, boa evolução Indução com Thymoglobulina 7 dias Pred + FK + MPS Alta no 6º PO: Cr 0,9 PCR CMV +: 05/09/11 – 191 cópias 30/09/11 – 348 cópias Assintomático 19/10/11 – 37 cópias sem tto Nov/11: negativo Atual Cr 0,9

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados – CLASSE I e II

PRÉ-TX

PACIENTE 5 M.P.C.S., 43 anos, feminina, casada, professora aposentada, procedente de Curitiba G1C1 Doença de base: LES IRC/CAPD 2002-2004; HD desde 2009 > 10 transfusões sangüíneas PRA 92%, 1 possível doador, conjuge, HLA 4 mm, 3 DSAs (classe I – B*13:02 MIF > 5000; A*24:02 e classe II – DRB1*07:01) Protocolo de Dessensibilização - 3 doses de IVIg 2g/Kg/dose

PACIENTE 5 CLASSE I CLASSE II Fev/2010 Dessensibilização Fev/2010 Dessensibilização Abr/2010 Dessensibilização Abr/2010 Dessensibilização Jul/2010 Dessensibilização Jul/2010 Dessensibilização

PACIENTE 6 E.F.P., 36 anos, fem, divorciada, aposentada, natural e procedente de Laranjal – PR Doença de base: GNC DRC/ HD desde set/2008 G4P3C1A0 Transfusão sanguínea: 7 UI PRA 97%, 1 possível doador, irmão, HLA distinto, x-match negativo, 2 possíveis DSAs: B*3501 MIF > 5000 e DQB1*0501 MIF 500 PROTOCOLO DE DESSENSIBILIZAÇÃO 3 doses de IVIg 2g/Kg/dia

CLASSE I CLASSE II 13/01/2011 Indução IVIg 13/01/2011 Indução IVIg 16/08/2011 Indução IVIg 16/08/2011 Indução IVIg 05/01/2012 Indução IVIg

PACIENTE 7 C.T.V., 23 a, fem, casada, do lar, natural e procedente de Goioxim – PR, A+ Doença de base: Granulomatose de Wegner HD 2007-2009; CAPD desde 2009 G1P1; Politransfundida PRA 100%, 1 possível doador, pai, HLA 2mm, x-match negativo, 1DSA classe I (B*0702) MIF~10.000 PROTOCOLO DE DESSENSIBILIZAÇÃO 4 doses de IVIg 2g/kg/dia

CLASSE I CLASSE II 03/05/2011 Indução IVIg 21/07/2011 Indução IVIg 14/06/2011 Indução IVIg 14/06/2011 Indução IVIg 11/01/2012 Indução IVIg 11/01/2012 Indução IVIg

PACIENTE 8 M.V.J., 22 a, masc, solteiro, do lar, procedente Ivaiporã-PR Etiologia DRC: GNC HD 2006-2008 TX renal 2008, perda do enxerto 20 dias, trombose vascular HD desde 2008 PRA 100%, 1 doador, pai, HlA 3 mm, x-match neg LT e pos LB, 1 DSA (*B4201, MIF 9000) 2 possíveis DSAs ( DQB1*0301, DQA1 0501 – MIF > 10000) Protocolo de Dessensibilização - Transplantectomia/ 3 doses IVIG

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados CLASSE I CLASSE II 11/09/2011 Indução IVIg 11/09/2011 Indução IVIg 06/12/2011 Indução IVIg 06/12/2011 Indução IVIg 31/10/2011 Indução IVIg 31/10/2011 Indução IVIg

PACIENTE 9 JJS, 44 a, fem, casada, aposentada, procedente Curitiba Doença de base: GESF HD 1994-95 1º Tx renal DVR: 1995-1999, perda do enxerto: Nefropatia crônica enxerto 2º Tx renal DVR: 2001-2009: recidiva GESF HVC +, PCR negativo PRA 100%, priorizada em lista de espera

Variação da Intensidade de Fluorescência dos Anticorpos Detectados CLASSE I CLASSE II 02/12/10, 04/04/2011, 04/05/11 Indução IVIg Out e nov /11 3 Plasmaferese 02/12/10, 04/04/2011, 04/05/11 Indução IVIg Out e nov /11 3 Plasmaferese

RESULTADOS n= 9 88,8% (8) resultados positivos (queda de mais 50% MIF) 5 pacientes (56%): IVIG 3 pacientes (33%): IVIG + Plasmaferese 4 transplantaram, 2 estão com data agendada de Tx, 2 necessitarão de Plasmaferese 1 Rejeição Humoral CMV: 3 pacientes - 1 CMV invasiva - 1 CMV leve – tto domiciliar - Assintomático – sem tto Nenhum caso de Poliomavírus, ou outra infecção SV enxerto e paciente: 100%

CONCLUSÃO Protocolo de dessensibilização é eficaz, seguro e viabiliza maior número de transplantes A Imunoglobulina é uma excelente terapêutica, mas isolada, em alguns casos não é suficiente Apesar da elevada prevalência de CMV, a morbidade é baixa quando comparado com a permanência em diálise Plasmaferese + IVIg: Alto custo

Agradecimentos Equipe Unidade de Tx Renal HUEC Dra. Fabiana Loss C. Contieri Dr. Ricardo Benvenutti Dra. Carolina Maria Pozzi Dr. Maurus V. Stier Serpe Dr. Henrique Contieri Neto Dr. Eduardo E. Ramos Laboratório de Imunogenética da PUCPR Cristina Von Glehn Helena Bianchi Cazarote Liliane M. Nascimento Carlos Fernandes Alves