TOXICOLOGIA: histórico Toxicologia Moderna (1900 - )

Evolução do faturamento líquido da industria química no Brasil (1995-2006)

Evolução da produção da industria química no Brasil (1990-2006)

Produção da industria química Estamos cercados por substâncias químicas 11 milhões de substâncias químicas catalogadas no CAS 80.000 usadas quotidianamente Slogan comemorativo do 75 aniversário da Associação Americana de Química foi: “Chemistry, key to better living” Assim… Fibras sintéticas para vestuário Alimentos – fertlizantes e pesticidas Embalagens plásticas Veículos componentes sintéticos Combustíveis orgânicos No trabalho, vários produtos sintéticos

Interação químico-biológico Por outro lado…. Informações toxicológicas 7.000 Incorporamos outras 1.000 a cada ano Intoxicações vem ganhando mais espaço dentro das estruturas da saúde pública São apenas uma fração do problema Efeitos crônicos Efeitos reprodutivos Efeitos imunológicos Efeitos teratogênicos Efeitos genotóxicos Efeitos carcinogênicos

Linhas de Burton em uma intoxicação ocupacional por chumbo. Metais - Chumbo Linhas de Burton em uma intoxicação ocupacional por chumbo.

Sídrome de itai-itai - Cádmio

Dermatites - Arsênio

Úlcera do cromo

Perfuração do septo nasal - Cromo

Uso de agrotóxicos no Brasil e no Mundo US$ 4,5 bilhões

Uso de agrotóxicos no Brasil e no Mundo Levando-se em conta apenas o volume de vendas, o Brasil é hoje o 4 cosumidor mundial de agrotóxicos. 1 na América Latina, onde responde por 50% do consumo Consumo mundial de defensivos agrícolas - kg/ha 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Holanda Belgica Itália Grécia Alemanha França Reino Unido Brasil Luxemburgo Espanha Dinamarca Irlanda Portugal Países Quilos kg/há

Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana Intoxicações agudas no mundo e no Brasil OMS: 3 milhões de intoxicações a cada ano 2/3 intencionais (suicídios e homicídios) 1/3 não intencionais (70% ocupacionais) 220.000 mortes Limitações: somente casos mais severos e com acesso a rede hospitalar Folha do Amapá (folhadoamapa.com.br) 24/11/03 | 22:14 Dos 42 milhões de casos de Aids no mundo, 30 milhões estão concentrados na áfrica. Os números não param de crescer e a situação no continente é um exemplo para o resto do mundo do que acontece quando o controle da doençaa não é priorizado pelos governos.

Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana Intoxicações agudas no mundo e no Brasil Estudos epidemiológicos Agricultores de países em desenvolvimento Ásia, América Central, América do Sul Incidência anual de intoxicação: 3 a 10% Considerando-se 840 milhões de trabalhadores agrícolas Aplicando-se a menor incidência, 3%, estima-se cerca de 25 milhões de intoxicações anuais, decorrentes da exposição a agrotóxicos

Inseticidas são neurotóxicos! Neonicotinóides Organoclorados Piretróides Retardam o fechamento de canais de Na+ Inibem a enzima de degradação da acetilcolina Agonistas nAChR Carbamatos Organofosforados

ORGANOCLORADOS:

ORGANOCLORADOS:

aspectos toxicológicos : ação sobre o sistema nervoso central em casos agudos. Estimulante das enzimas microssomais hepáticas em casos crônicos Armazenamento em tecidos adiposos e compostos altamente cumulativos. ORGANOCLORADOS QUADRO CLÍNICO Convulsões são as manifestações mais importantes Cefaléia persistente, contrações musculares, tremores, convulsões. Parestesias ( língua, lábio, face e mãos), perturbações no equilíbrio. Perda do apetite, mal-estar geral. Hepatomegalia, lesões hepáticas e renais. Pneumonite química.

ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS: Usos: inseticidas e acaridas   Vias de absorção: oral, respiratória e dérmica. Aspectos toxicológicos: inibidores da colinesterase. Seis subclasses: fosfatos, fosfonatos, fosforotioatos, fosforoditioatos,

ORGANOFOSFORADOS QUADRO CLÍNICO SLUDG Manifestações muscarínicas: • broncoespasmo, dificuldade respiratória, aumento de secreção brônquica, cianose, edema pulmonar • falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais, diarréia, incontinência fecal • suor excessivo, salivação, lacrimejamento • pupilas contraídas (miose), visão borrada • incontinência urinária • bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos)

ORGANOFOSFORADOS QUADRO CLÍNICO Manifestações nicotínicas: • fasciculações musculares (pequenas contrações musculares), câimbras, fraqueza, ausência de reflexos, paralisia muscular; • hipertensão, taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), palidez, pupilas dilatadas. Manifestações do Sistema Nervoso Central: • inquietação, dor de cabeça, tremores, confusão, marcha incoordenada (ataxia), coma, convulsões, depressão do centro respiratório.

INTOXICAÇÃO FASES DA AGENTE QUÍMICO FASE DE EXPOSIÇÃO AVALIAÇÃO no AR ÁGUA ALIMENTOS FASE DE EXPOSIÇÃO AVALIAÇÃO AMBIENTAL VIAS DE INTRODUÇÃO ABSORÇÃO FASE TOXICOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO ELIMINAÇÃO AVALIAÇÃO BIOLÓGICA BIOTRANSFORMAÇÃO FASE TOXICODINÁMICA LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS CRÍTICAS LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS NÃO-CRÍTICAS EFEITOS ADVERSOS EFEITOS NÃO ADVERSOS FASE CLÍNICA LESÕES PRÉ-CLINICA VIGILÂNCIA DA SAÚDE LESÕES CLINICA

Estratégias de monitoramento ocupacional de caráter preventivo Monitoramento Ambiental Monitoramento Biológico Outras estaratégias Monitoramento pré-clinico Monitoramento clinico

MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL: Preferível Estabelecer limites de tolerância No Brasil: Portaria 3.214 (MT e Previ, 1978) NR15, anexo 11 EUA: Threshold Limit Value (TLV), ACGIH Substâncias no ar; Valores medianos, trabalhadores susceptíveis Trabalhadores: adultos “saudáveis”

MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL: TLV-TWA (Time Weighted Average) Média ponderada pelo tempo; Para substâncias com efeitos de médio e longo prazo. A exposição pode ultrapassar a TLV por curto intervalo de tempo. TLV-STEL (Short Term Exposure Limit) Limite de exposição de curto prazo; Exposições de curto prazo sem ocorrência de: 1) Irritação; 2) lesão tecidual e 3) Narcose TLV-C (Ceiling) Teto; Substâncias de elevada toxicidade. Concentração não pode ser ultrapassada

Monitorização Biológica Atividade sistemática destinada a quantificar os níveis de agentes químicos e/ou seus produtos de biotransformação, ou ainda, alterações biológicas (bioquímica, fiosiológica, morfológica) que ainda não tem relação com agravo a saúde, em tecidos, fluidos, excreções, ar exalado, com o objetivo de caracterizar os riscos a saúde decorrentes da exposição a substâncias químicas Indicadores biológicos de exposição (IBE)

Existem 3 categorias de IBE Indicadores biológicos de dose interna Indicadores biológicos de efeito Indicadores biológicos de susceptibilidade

Existem 3 categorias de IBE Indicadores biológicos de dose interna Indicadores biológicos de efeito Indicadores biológicos de susceptibilidade

Indicadores Biológicos de Dose Interna Substância e/ou seus produtos de biotransformação em fluidos (sangue), excreções (urina, fezes), tecidos, outros (ar exalado, cabelo). Ex.: Chumbo no Sangue, Mercúrio na Urina, Benzeno no Ar exalado, Ác. Fórmico na urina, Chumbo em cabelo, Organoclorados em leite materno

Quadro I da NR-7 Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a Alguns Agentes Químicos

Metais

Indicadores Biológicos de Dose Interna – Exemplos METAIS Arsênio (As) – arsênio na urina Cádmio (Cd) – cádmio na urina Cromo (Cr) – Cromo na urina

Quadro I da NR-7 Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a Alguns Agentes Químicos

Indicadores Biológicos de Dose Interna – Exemplos METAIS Mercúrio metálico (Hg0) – mercúrio na urina Mercúrio inorgânico (Hg2+) – mercúrio na urina Mercúrio orgânico (metilmercúrio MeHg) – mercúrio no cabelo

Solventes

IBE - Dose Interna Exemplos - METANOL

IBE Dose Interna Exemplos ESTIRENO

Quadro I da NR-7 Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a Alguns Agentes Químicos

Indicadores Biológicos de Efeito Quantificação das alterações biológicas (Bioquímicas, fisiológicas, morfológicas) produzidas pela interação do agente químico com o organismo. Ex.: Atividade da Acetilcolinesterase eritrocitária, Atividade da Ácido Delta-Aminolevulínico desidratase no sangue, níveis de ácido delta-aminolevulínico na urina.

Agrotóxicos

Quadro I da NR-7 Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a Alguns Agentes Químicos

Quadro I da NR-7 Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a Alguns Agentes Químicos

Plaguicidas como el propanil Anilina Benzocaína Cloratos Nitratos y nitritos Nitrofenol Plaguicidas como el propanil Nitrito de sodio

Indicadores de Susceptibilidade Diferenças (variabilidade) biológicas que confere à diferentes populações habilidades distintas de responder a exposições a agentes tóxicos. Ex.: expressão de diferentes subtipos da enzima paraoxonase, polimorfismos genéticos Porque alguns individuos adoecem e outros não?

Indicadores de Susceptibilidade - exemplos Polimorfismos gênicos Enzimas de biotransformação polimórficas

Indicadores de Susceptibilidade - exemplos Enzima paraoxonase – intoxicação por inseticidas organofosforados

Indicadores de Susceptibilidade - exemplos Enzima Glutationa-S-Transferase – intoxicação por metais

Monitoramento pré-clinico Biomarcadores de nefrotoxicidade marcadores funcionais (por exemplo, creatinina sérica e b2 — microglobulina); proteínas de baixo ou alto peso molecular (por exemplo, albumina, transferina, globulina ligada ao retinol); marcadores de citotoxicidade (por exemplo, antígenos tubulares); enzimas urinárias (por exemplo, N-acetilglicosaminidade, b-galactosidade).

Monitoramento pré-clinico Biomarcadores de neurotoxicidade Neurofisilogicos – condução nervosa, eletroencefalograma Neurocomportamentais – testes para funçoes motoras, cognitivas, humor e afeição Neuroquímicos – atividade de enzimas de metabolismo de neurotransmissores, níveis de neurotransmissores

Monitoramento pré-clinico Biomarcadores de genotoxicidade micronucleo Aberrações cromossômicas Ensaio cometa

Testes para mutagênese ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS Mais um ensaio in vitro de curta duração Detecta mutações estruturais Cultura Linfócitos mamíferos (roedores) Cultura Linfócitos humanos

Testes para mutagênese MICRONÚCLEO Teste in vivo Eritrócitos policromático medula óssea de camundongos (ratos também) Divisão celular (telófase) Perda de fragmentos ou cromossomos inteiros Pequenos núcleos (micronúcleos)

Testes para mutagênese ENSAIO COMETA Grande variedade de material celular Linfócitos Eletroforese Rápido e sensível Migração de fragmentos