TOXICOLOGIA DOS METAIS Dr.Carlos Augusto Mello da Silva Disciplina de Toxicologia Médica Faculdade de Medicina,UCS Caxias do Sul,RS

CHUMBO (Pb) Metal cinza azulado, maleável Baixo ponto de fusão(327,4 ºC) Abundante na crosta terrestre Minério: galena (PbS) 86% de Pb Compostos: Pb metálico: óxido de chumbo Sais Inorgânicos: Cr, I, As, Mo Sais Orgânicos: Pb tetraetila

Tintas/Pigmentos (zarcão) CHUMBO (Pb) USOS Baterias Tintas/Pigmentos (zarcão) Cerâmica Metalurgia (bronze) Munições

CHUMBO (Pb) Toxicocinética ABSORÇÃO Inalatória Digestiva Dérmica(Pb tetraetila) DISTRIBUIÇÃO Inicial:Sangue(eritrócitos) Após:10% Tecidos moles(fígado/rim/SNC) 90% Tecido ósseo

CHUMBO (Pb) Toxicocinética Importante! Redistribuição constante 70% do Pb circulante vem dos ossos Acúmulo ao longo de toda a vida (ossos/dentes/cabelos) Vida-média:25 dias a 10 meses /sangue 40 dias/tecidos moles(exposição curta, adulto) 10-20 anos/osso cortical

Restante: suor, unhas, cabelos, descamação da pele CHUMBO (Pb) Dinâmica EXCREÇÃO Extremamente lenta Renal(65%) Biliar(35%) Restante: suor, unhas, cabelos, descamação da pele

CHUMBO (Pb) Toxicodinâmica NEUROTOXICIDADE Interfere no transporte do cálcio, por bloqueio de canais Alteração da permeabilidade de capilares cerebrais Interfere com neurotransmissores (GABA, Ach, dopamina, NMDA)

CHUMBO (Pb) Toxicocinética NEUROTOXICIDADE Pb sangue: 40-69 ug/dl Adultos 10 ug/dl Crianças Distúrbios de personalidade Dificuldade de memória/Aprendizado Disfunções psicomotoras/coordenação

CHUMBO (Pb) Toxicocinética NEUROTOXICIDADE Neuropatias periféricas motoras (degeneração de células de Schwann) Desmielinização segmentar Degeneração axonal Alta velocidade de condução nervosa Paralisia de músculos extensores (punho/pés)

CHUMBO (Pb) Toxicodinâmica DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS Interfere na biossíntese do Heme: inibe a enzima citoplasmática desidratase do ácido delta- aminolevulínico (ALA-D) Indicador sensível/precoce! Se Pb de 10 μg/dl, o aumento do ALA no plasma e urina(ALA-U) é > 0,5 mg/dl

CHUMBO (Pb) Toxicodinâmica Distúrbios Hematológicos Outras conseqüências Aumento da Coproporfirina III,urina Acúmulo de Protoporfirina IX,eritrócitos ( forma complexo com Zn,produzindo fluorescência)

CHUMBO (Pb) Toxicodinâmica Distúrbios Hematológicos 2.Inibe a enzima mitocondrial Ferroquelatase (incorporação do Fe ao Heme) Deficiencia em Hemoglobina Anemia hipocrômica 3.Alt.fisiologia do eritrócito(membrana/met.energético) Menor duração da célula Inib. Na/K ATPase Inib. Pirimidino-5-nucleotidase (pontilhado basófilo/RNA degradado acumulado)

CHUMBO (Pb) Toxicodinâmica Distúrbios Renais Disfunção tubular reversível(exp.aguda) Nefropatia intersticial(exp.crônica) Corpúsculos de inclusão nucleares(ME) Pb ligado a proteínas Alteração níveis de renina

CHUMBO (Pb) Clínica Hipertensão Arterial Alt. Fisiologia renal Alt. Musculatura lisa vascular? Trabalhadores expostos(USA/GB) Duplicando Pb sangue = Aumento de 1,5 a 3 mmHg na TA sistólica ( p<0,05) masc,45-69 anos

CHUMBO (Pb) Clínica Carcinogenicidade Evidência suficiente,animais Evidência inadequada,humanos (IARC) Efeitos reprodutivos Possível aumento de abortos/malformações/natimortos Redução contagem de espermatozóides

Chumbo(Pb) Diagnóstico Laboratorial Pb sangue:melhor indicador isolado Expressa mais exp.aguda 10 ug/dl:máximo tolerado,crianças (acima:indica contaminação ambiental-casa,poeira,solo) 45 ug/dl:indicar quelação(crianças)+correção dos fatores ambientais/afastamento da exposição Cada 1000 ppm(solo/poeira)=Aum.3-7 ug/dl Pb

Chumbo(Pb) Diagnóstico Laboratorial 40-60 ug/dl:alterações em testes neurológicos,adultos 60 ug/dl:afastamento da exposição+tratamento(adulto sintomático) 100 ug/dl:risco de encefalopatia,adulto (BAL+EDTA) Crianças:risco de encefalopatia a partir de 70 ug/dl

Chumbo(Pb) Diagnóstico Laboratorial ALA-D(plasma):diminue atividade a partir de 10 ug/dl de Pb sangue(precoce) ALA(urina):aumenta a partir de 40 ug/dl Pb sangue(maior ou igual 0,5 mg/dl urina) Protoporfirina eritrocitária livre/Zn(ZPP) Aumenta a partir de 15 ug/dl,crianças 20-25,mulheres/30-40,homens Mede exp.crônica(efeito do Pb nos últimos 120 dias=vida útil dos eritrócitos)

Chumbo(Pb) Tratamento CaNa2EDTA(Versenate®) (Edetato dissódicocálcico) Adulto Amp.5ml a 20%(1 g) Diluir 250 ml SG 5%,infusão lenta(1-2 h) 2 x ao dia( intervalo de 8h)/3 a 5 dias Até Pb sangue cair de 40 ug/dl *Importante! Controle Pb 10-12 dias Pode ser necessário repetir tratamento (novo aumento do Pb a partir de depósito ósseo) Encefalopatia:CaNa2EDTA+BAL IM

Chumbo(Pb) Tratamento DMSA(Chemet®) (Ác.dimercaptosuccínico/succimer) Tratamento de escolha para crianças com Pb entre 45 e 69 ug/dl( valores mais altos exigem uso de CaNa2EDTA EV+BAL IM) Cápsulas 100 mg 30 mg/Kg/dia VO 8/8 h ( 5 dias ) 20 mg/Kg/dia VO 12/12 h (+14 dias)

Cromo(Cr) Forma Trivalente(Cr+3) estável Forma Hexavalente(Cr+6) altamente reativa potente oxidante Cr trivalente: micronutriente/relacionado a tolerância a glicose e metabolismo da insulina

Cromo(Cr) Usos: Curtumes( compostos trivalentes) [Cr(OH)(H2O)5]SO4 Cerâmicas/Pigmentos( tri/hexavalentes) Cromagem de metais(hexavalentes) CrO3 Oxidante violento/efeito corrosivo

Cromo(Cr) Toxicocinética/Toxicodinâmica Trivalente:pouco absorvido VO Baixa toxicidade Hexavalente:iritantes pele/mucosas Sensibilizantes(dermatite atópica) Alguns compostos altamente corrosivos Carcinogênico(IARC)

Cromo(Cr) Manejo *Não há tratamento específico *Monitoramento da exposição:Cr urina *Prevenir exposição:EPIs,trabalhadores Higiene industrial Controle de resíduos/contaminação ambiental

Zinco(Zn) Micronutriente:co-fator essencial para vários processos como *síntese do DNA *neurocomportamentais *cicatrização *formação dos ossos *reprodução/crescimento

Produção do bronze(latão) Zinco(Zn) Usos Produtos medicinais Galvanoplastia Produção do bronze(latão)

Zinco(Zn) Toxicologia *Compostos (ZnCl) podem causar irritação e corrosão do trato digestivo/necrose tubular aguda e nefrite intersticial(VO) Pneumonite química/SARA(Via inalatória) *1-2 g de sulfato de Zn:vômitos

Zinco(Zn) Toxicologia Exposição Ocupacional “Febre dos Fumos Metálicos” (Óxido de Zinco) *Febre/Calafrios *Fadiga *Mialgias *Cefaléia *Tosse/Dispnéia *”Gosto metálico”/Salivação Lab:Rx normal/Leucocitose Trat: Sintomático

Mercúrio(Hg) 3 formas Metálico ou elementar(vapor): Hgº Sais inorgânicos: Hg+1 mercuroso Hg+2 mercúrico Sais orgânicos: Metilmercúrio Etilmercúrio Fenilmercúrio

Mercúrio(Hg) Fontes *Minério(único metal liquido nas CNTP) *Combustíveis fósseis(carvão/petróleo) *Erupções vulcânicas *Indústrias(termômetros/lampadas fluorescentes/produção de cloro-soda para branqueamento de papel)

Mercúrio(Hg) Contaminação Ambiental Microorganismos na água(bactérias/algas) convertem o Hg elementar em Hg orgânico(metilHg). Cadeia alimentar(peixes) Biomagnificação (concentrações crescentes) Doença de Minamata

Mercúrio(Hg) TOXICODINÂMICA Inibição de enzimas celulares,ligando-se aos grupos sulfidrila (SH) presentes na molécula *Os agentes usados no tratamento(quelantes) “atraem” o Hg para sí,ofertando o mesmo grupo SH,liberando as enzimas

Mercúrio(Hg) Elementar(vapor) *Absorção baixíssima na forma metálica VO (0,01 %) *Vapor forma-se a temp.ambiente/bem absorvido via inalatória *Distribue-se para eritrócitos,rins e SNC *Nos tecidos,Hgº é oxidado a Hg+2 *Vida média 35-90 dias *Excreção fecal

Mercúrio(Hg) Elementar(vapor) Toxicidade Aguda *Pneumonite/Bronquite necrotizante/Insuf.respiratória(altas concentrações/acidentes industriais) Intoxicação Crônica Dano neurológico( “Eretismo”) Insônia/Perda da memória/tremores/labilidade emocional/salivação(gengivite/estomatite) Dano renal(proteinúria/sind.nefrótica) Fibrose pulmonar

Mercúrio(Hg) Compostos inorgânicos Cloreto mercuroso(“calomelano”) Óxido mercúrico Usados no passado como antissépticos,catárticos e diuréticos Cremes para clarear a pele(ainda em uso em países africanos,asiáticos)

Mercúrio(Hg) Compostos inorgânicos *Absorção dérmica pequena/10% VO *Excreção fecal/urinária *Vida média 40 dias,adulto Intoxicação aguda *Ulcerações do tubo digestivo(corrosivos) *Perfurações/hemorragias/Choque *Absorvidos,atingem os rins(necrose tubular aguda/glomérulonefrite-mec.imunológico) Dano neurológico

Mercúrio(Hg) compostos inorgânicos Acrodinia (“Pink baby disease”) *Dor /edema nas extremidades *”rash” maculopapular *Neuropatia periférica *Tubulopatia *hipertensão *também descrita por exposição a fenilmercúrio(fungicida/fraldas) e a tinta latex para paredes(fungicida na fórmula)

Mercúrio(Hg) Compostos orgânicos *Antissépticos(merbromina/timerosal) *Fungicidas mercuriais(cereais/Iraque,déc1970) *Metilmercúrio(peixes/Minamata,Japão,50-70) *Fenilmercúrio(tintas)/menor abs/biotransformado,comporta-se como sais inorgânicos

Mercúrio(Hg) Compostos orgânicos *Bem e rápidamente absorvidos VO(90/100%), Inalação e pele *Exceção:fenilHg é pouco abs VO/pele *Altamente lipossolúveis,distribuem-se para o SNC e plasma/passam placenta e são eliminados no leite materno *Vida média 40-50 dias *Excreção 90% biliar-fecal

Mercúrio(Hg) Compostos orgânicos Toxicidade Aguda *Parestesias/Ataxia *Fraqueza generalizada *Dificuldade visual/auditiva *Tremores/espasticidade *Coma/morte

Retardo desenv. Psicomotor/surdez/cegueira Mercúrio(Hg) Compostos orgânicos Exposição na gestação *Efeitos tóxicos sôbre o desenvolvimento do córtex cerebral e cerebelar(necrose focal)do feto *Interfere na formação dos núcleos cerebrais e migração dos neurônios em formação para o córtex Retardo desenv. Psicomotor/surdez/cegueira (Minamata/Iraque)

Mercúrio(Hg) Diagnóstico *Hg urinário: acima de 10-20 ug/L indica exposição excessiva *Manifestações neurológicas:100 ug/L ou acima *N-acetil-beta-D-glucosaminidase: Enzima da cél.tubular renal/aumenta na urina

Mercúrio(Hg) Tratamento *Elementar (vapor): BAL?? DMPS *Inorgânicos:BAL Penicilamina(casos leves) *Orgânicos:DMSA Atenção!! Jamais utilizar bal (aumenta concentração do Hg no snc)