CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA CENTRO DE ASSISTÊNCIA TOXICOLÓGICA DA PARAÍBA CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA Ednilza Pereira de Farias Dias Farmacêutica-Bioquímica-Toxicologista ednilza@terra.com.br CENTRO DE ASSISTÊNCIA TOXICOLÓGICA DA PARAÍBA CEATOX/PB Fone: (83) 216-7007 Fax: (83) 224-6688

NESTA AULA ABORDAREMOS CONCEITOS EM TOXICOLOGIA FINALIDADE: Uniformizar a linguagem em Toxicologia; Visão geral sobre as áreas de atuação; Panorama geral sobre mecanismos de ação de substâncias químicas; Associação dos conceitos à prática clínica

TOXICOLOGIA – Uma Ciência atual HISTÓRICO: idade antiga à contemporânea CONCEITO: ciência que estuda os efeitos nocivos resultantes da interação entre a substância química e o sistema biológico. OBJETO DE ESTUDO: agente tóxico e intoxicação. FINALIDADE: definir limites seguros de exposição. MÉTODOS DE ABORDAGEM: Análises toxicológicas Tratamento específico

TOXICOLOGIA Desenvolvimento Física - Biologia Matemática - Saúde Pública Estatística - Fisiologia Química - Imunologia Bioquímica - Genética Patologia - Farmacologia

TOXICOLOGIA Divisão Química ou Analítica Clínica Experimental

TOXICOLOGIA Aspectos Preventivo Curativo Regulatório/Normativo

AGENTE TÓXICO / XENOBIÓTICO Substância quimicamente definida Provoca efeito lesivo (a intoxicação)

AGENTE TÓXICO Classificação Quanto às Características Químicas: solubilidade, volatilização, estabilidade, etc. Quanto à Ação Tóxica: ação local (irritantes) ou ação sistêmica (asfixiantes, depressores, hepatotóxicos, carcinogênicos) Quanto às características físicas: líquidos, gases, vapores, sólidos Quanto ao método de análise: voláteis (gases e vapores), inorgânicos (metais), orgânicos (têm átomo de carbono mas não são gases ou líquidos voláteis)

INTERAÇÃO ENTRE AGENTES Efeito aditivo Sinergismo Potenciação Antagonismo/Antidotismo

TIPOS DE INTERAÇÃO Efeito Aditivo Ocorre quando o efeito produzido por dois ou mais agentes tóxicos é igual à soma dos efeitos produzidos individualmente. Por ex., a ação asfixiante da anilina e dos nitritos sobre a oxi-hemoglobina formando a metemoglobina.

TIPOS DE INTERAÇÃO Sinergismo Quando o efeito a dois ou mais agentes tóxicos ocorre de forma combinada. É maior que o efeito aditivo. Ex.: a ação combinada de dois inibidores da colinesterase.

TIPOS DE INTERAÇÃO Potenciação O agente tóxico tem seu efeito aumentado por agir simultaneamente com um agente não tóxico ou com outro tipo de toxicidade. Ex.: o amianto e os anticoncepcionais tem seu processo carcinogênico acelerado quando o indivíduo é tabagista.

TIPOS DE INTERAÇÃO Antagonismo/Antidotismo O efeito produzido por dois agentes tóxicos se neutraliza ou se reduz.

INTOXICAÇÃO Conceito É o desequilíbrio orgânico, a quebra da homeostasia, ocasionados pela interação de um agente tóxico e o sistema biológico.

INTOXICAÇÃO Classificação QUANTO À OCORRÊNCIA: intencionais: suicídio, homicídio, farmacodependência a drogas de abuso, dopping. acidentais:doméstico, ocupacional, farmacodependência a medicamentos.

INTOXICAÇÃO Classificação QUANTO À DURAÇÃO DA EXPOSIÇÃO: Curto prazo ou aguda: exposição até 24 horas ou poucos dias; manifestação rápida; em geral altas concentrações do agente tóxico. Médio prazo ou sub-aguda ou sub-crônica: repetição da exposição após dias, semanas. Longo prazo ou crônica: exposição por meses ou anos.

INTOXICAÇÃO Classificação QUANTO À INTENSIDADE DOS EFEITOS: Leve: geralmente é reversível com o término da exposição. Moderada: as lesões podem ser reversíveis e irreversíveis, sem morte ou lesão grave permanente. Grave: há lesão irreversível, podendo levar à morte.

INTOXICAÇÃO Classificação QUANTO À FORMA DE ATUAÇÃO: Local: o efeito ocorre no local do primeiro contato do agente tóxico com o organismo (ingestão de ácidos, inalação de vapores irritantes). Sistêmica: o efeito tóxico ocorre distante do local de penetração do agente após absorção pela corrente sangüínea (efeito nefrotóxico do cádmio).

FASES DA INTOXICAÇÃO I - EXPOSIÇÃO: É fase da disponibilidade química. O agente tóxico encontra-se no ambiente, disponível para penetrar no organismo por alguma via de exposição.

FASES DA INTOXICAÇÃO II - TOXICOCINÉTICA: Inicia-se com a absorção e mostra o caminho percorrido pelo agente no organismo. Divide-se em: absorção distribuição armazenamento biotransformação eliminação

TOXICOCINÉTICA Absorção CONCEITO: Passagem da substância química da via de exposição até à corrente sangüínea. Fatores relacionados ao agente tóxico que influenciam a absorção: Solubilidade Grau de ionização

TOXICOCINÉTICA Absorção Transporte através da membrana: Transporte passivo Transporte especiais Difusão facilitada Transporte ativo Difusão por troca Filtração simples

TOXICOCINÉTICA Distribuição Fatores que influenciam a distribuição: Solubilidade do agente tóxico Grau de ionização no meio biológico Afinidade química do xenobiótico com o organismo Vascularização no local Composição aquosa e lipídica do órgão ou tecido Capacidade de biotransformação do organismo Condições físicas do organismo

TOXICOCINÉTICA Armazenamento Depende das propriedades físico-químicas, da meia-vida biológica e da concentração do agente no organismo. Os principais locais são: proteínas plasmáticas lipídios ossos fígado e rins

TOXICOCINÉTICA Biotransformação CONCEITO: transformação que a substância sofre no organismo visando torna-la mais hidrossolúvel. REAÇÕES ENVOLVIDAS: - Oxidação - Redução - Hidrólise - Conjugação FATORES QUE NFLUENCIAM: idade, sexo, patologias, nutrição, espécie, raça, gravidez,etc. OUTROS FATORES: indução e inibição enzimática.

TOXICOCINÉTICA Eliminação VIAS: Renal (através da urina) Pulmonar (através do ar expirado) Biliar (através da bile) Suor Saliva Leite Gastrintestinal (pelas fezes)

FASES DA INTOXICAÇÃO interação com moléculas orgânicas III - TOXICODINÂMICA: Corresponde ao início da intoxicação: interação com moléculas orgânicas alterações bioquímicas alterações morfológicas alterações funcionais

TOXICODINÂMICA Fase Clínica Corresponde ao aparecimento dos sinais e sintomas da intoxicação (intoxicação propriamente dita).

TOXICIDADE CONCEITO: Medida relativa ou comparativa do dano causado por uma substância química sob condições específicas de exposição. CLASSIFICAÇÃO: Extremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kg Altamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kg Moderadamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kg Levemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kg Relativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kg

ESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOS Efeito local Efeito sistêmico Efeito reversível Efeito irreversível Efeito imediato Efeito tardio Alterações genéticas: mutagênicos carcinogênicos teratogênicos

ÁREAS DA TOXICOLOGIA Toxicologia Ambiental Toxicologia Ocupacional Toxicologia de Alimentos Toxicologia de Medicamentos Toxicologia Social

TOXICOLOGIA AMBIENTAL Estudo das ações e efeitos nocivos de substâncias químicas, geralmente de origem antropogênica, no ambiente. FORMAS DE CONTAMINAÇÃO POR POLUENTES: Incidentalmente, pela atmosfera Durante atividades ocupacionais ou recreativas Pela ingestão de alimentos naturais ou com resíduos

TOXICOLOGIA AMBIENTAL PRINCIPAIS FONTES DE CONTAMINAÇÃO Naturais: fontes de minérios radiativos, vulcões, degradação biológica de florestas, algas tóxicas em águas marinhas, etc. Industrial/Automotiva: dióxido de enxofre, óxidos de nitrogênio, monóxido e dióxido de carbono, hidrocarbonetos, material particulado, poluentes específicos (metais, silicatos minerais, detergentes, plásticos, etc.) Agrícolas: agrotóxicos organossintéticos (inseticidas, fungicidas, herbicidas)

TOXICOLOGIA AMBIENTAL ETAPAS DA AVALIAÇÃO DE RISCO Coleta e avaliação de dados Avaliação da exposição Avaliação da toxicidade Caracterização do risco

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS A Toxicologia aplicada a alimentos estuda os agentes tóxicos presentes no alimento, abrangendo substâncias potencialmente tóxicas de origem natural, ou por adição ou contaminação em qualquer fase da produção.

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS OS ALIMENTOS PODEM SER: Naturalmente tóxicos de origem animal de origem vegetal Alimentos contaminados intencional incidental Alimentos alterados Alimentos adulterados

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS Os aditivos de alimentos podem ser: Diretos: são colocados no alimento para permanecer no alimento (corantes, edulcorantes, conservantes) Indiretos: são colocados no alimento em alguma fase da produção geralmente com tempo de carência (agrotóxicos, hormônios, antibióticos) Contaminantes: fungos, micotoxinas, resíduos de agrotóxicos, etc.

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS ADITIVOS DIRETOS E INDIRETOS: Cada um tem seu risco potencial. É necessário a revisão farmacológica e toxicológica periódica. Alguns são mais usados e apresentam maior risco. Ex.: nitratos e nitritos (nitrosaminas), promotores do crescimento, praguicidas, antibióticos.

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS PADRÃO DE SEGURANÇA: Ingestão Diária Aceitável – IDA: está relacionada à margem de segurança do composto no alimento. Vale tanto para os aditivos diretos quanto indiretos.

TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS REGULAMENTAÇÃO: Visa identificar os contaminantes de origem natural e os aditivos. Estabelecer a relação risco/benefício dos aditivos. Considerar as justificativas para o uso de aditivos: econômicas sociais tecnológicas psicológicas

LISTA DE ADITIVOS Fonte: ANVISA Ácidos, bases, sais: ácido acético, ácido cítrico, NaCl, CaCO3 Antioxidantes: ácido ascórbico Veículos solventes: glicerina, propileno glicol Corantes Emulsificantes, estabilizadores, espumantes Solventes de extração Flavorizantes Indutores do paladar Adoçantes não nutritivos: sacarina, ciclamato, aspartame Preservadores: ácido benzóico, ácido sórbico, nitritos Clareadores: ácido ascórbico Auxiliares de processamento Preparações enzimáticas Miscelâneas

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Estuda as reações adversas de doses terapêuticas dos medicamentos, bem como as intoxicações resultantes de doses excessivas por uso inadequado ou acidental.

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Principal causa de notificações aos Centros de Informação e Assistência Toxicológica. Principal causa de intoxicação nos grandes centros urbanos.

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS CIRCUNSTÂNCIAS DE INTOXICAÇÃO “Overdose” acidental ou intencional Associação/Interação/Multi-associação Reação Adversa: ocorrência clínica não-desejada ou não-intencional durante o uso de um produto, não tendo necessariamente relação causal com o tratamento. Erro de prescrição (iatrogenia)

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Dose Prescrita - erros de medicação Dose Administrada - velocidade e extensão da absorção - tamanho e composição do corpo - distribuição nos compartimentos do corpo - ligação a proteínas plasmáticas - velocidade de eliminação Concentração no Local da Ação - interação da droga com receptor - estado funcional (fatores fisiológicos, genéticos e patológicos) - efeitos “placebo” Intensidade de Efeito FATORES FAVORISANTES DAS INTOXICAÇÕES

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Tipos de efeitos Efeito secundário: pode aparecer em alguns indivíduos. Efeito colateral: faz parte da ação farmacológica do medicamento. Idiossincrasia: decorre de problemas genéticos. Alergia: reação imunológica.

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Tipos de efeitos Tolerância: diminuição dos efeitos dos medicamentos. Dependência: o medicamento passa a fazer parte do sistema biológico. Interações: resulta da utilização simultânea de mais de um medicamento.

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Tipos de efeitos Meia-vida biológica: tempo necessário para que o fármaco seja 50% eliminado. Biodisponibilidade: disponibilidade biológica do fármaco para exercer sua ação farmacológica. Dose-resposta: percentual de efeitos que aparecem numa determinada dose.

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Terminologia Dose terapêutica: necessária para determinada terapia. Margem de segurança: intervalo entre a dose terapêutica e a dose tóxica. Dose tóxica: necessária para produzir um efeito lesivo. Dose letal média: quantidade suficiente para causar a morte de 50% de animais submetidos a experimentação.

TOXICOLOGIA SOCIAL Estuda o efeito nocivo de substâncias químicas utilizadas sem finalidade terapêutica, com repercussões individuais, sanitárias e sociais.

SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS TOXICOLOGIA SOCIAL SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS Depressoras Perturbadoras Álcool Opiáceos Barbitúricos Calmantes Ansiolíticos Solventes Anfetamínicos Cocaína Cafeína Nicotina (?) Preparações de Cannabis sativa LSD Aminas alucinógenas Estimulantes

TOXICOLOGIA SOCIAL DROGAS DE ADICÇÃO: CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A OMS Tipo álcool-barbitúrico: etanol, barbitúricos, outros sedativos. Tipo anfetamina: anfetamínicos em geral. Tipo cocaína: cocaína, folhas de coca, crack. Tipo Cannabis: preparações de Cannabis sativa L. Tipo alucinógenos: LSD, mescalina, psilocibina. Tipo opiáceo: morfina, heroína, codeína. Tipo solvente volátil: tolueno, acetona, clorofórmio, éter.

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL Área da Toxicologia que estuda as substâncias químicas presentes no local de trabalho que possam oferecer risco à saúde do trabalhador.

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL OBJETIVOS: Verificar a concentração do agente no ambiente de trabalho e comparar com os limites de exposição estabelecido; Agir sobre o trabalhador pela observação de sinais e sintomas ou realizar exames em material biológico (urina, sangue).

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL ATIVIDADES: Identificação do agente tóxico Análise do agente e das alterações biológicas Mecanismo de ação dos agentes Prevenção da intoxicação Tratamento da intoxicação

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL PAPEL PREVENTIVO: Determinação dos limites toleráveis de exposição para cada substância Vigilância para não ultrapassagem desses limites Descoberta precoce de exposições excessivas (LTB e IBEs)

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL ASPECTOS A SEREM ABORDADOS: Agentes químicos mais comuns no ambiente de trabalho Propriedades físico-químicas desses agentes Aspectos toxicocinéticos Toxicidade das substâncias

TOXICOLOGIA OCUPACIONAL ASPECTOS A SEREM ABORDADOS: Mecanismos de ação tóxica. Estudo e estabelecimento de métodos de controle ambiental e biológico. Avaliação e controle ambiental e biológico. Diagnóstico, tratamento e prevenção das intoxicações.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA Casarett & Doull’s – Toxicology. Ed. Pergamon Ednilza Dias et al. - Informação Toxicológica. Ed. UFPB Lourival Larini – Toxicologia. Ed. Manole Seizi Oga - Fundamentos de Toxicologia. Ed. Atheneu SITES DE INTERESSE: www.anvisa.gov.br/toxicologia www.sbtox.org.br Contato: ednilza@terra.com.br