Imunossupressão e Imunossupressores UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO Centro de Ciências Biológicas e da Saúde - CCBS Curso de Medicina – Turma 90 - 3° Período Imunossupressão e Imunossupressores

Componentes Byanka Teles Diego Noleto Everton Romão Gleidson Joel Larissa Nara Olinto Castelo Branco

Imunossupressores - fármacos que reduzem a resposta imune Efeito desejado sobre resposta imune: (diminuição) Imunossupressores Doenças auto-imunes Transplantes de órgãos

Fatores limitantes do uso de imunossupressores: Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes Efeitos adversos da terapia Efeitos adversos: -Risco aumentado de infecções oportunistas - Risco aumentado de neoplasias (DNA oncogênico) Efeitos colaterais próprios da droga

Imunossupressores 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides Ciclosporina Tacrolimus 1) Inibidores da calcineurina Prednisona Prednisolona 2) Glicocorticóides Azatioprina Ciclofosfamida Micofenolato mofetil 3) Drogas citotóxicas Anti-CD3 Anti-CD25 Anti- TNF- 4) Anti-corpos

Ciclosporina e Tacrolimus Inibidores da Calcineurina Ciclosporina e Tacrolimus Mecanismo de ação: Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas MHC-II + antígeno 1 11 Receptor de IL-2 TCR (receptores de celulas T) 10 1 Linfócito T Ca2+ CaM 2 [Ca2+] 12 3 Proliferação Ca2+ CaM PO4 NFATc IL-2 4 5 Pi 9 calcineurina calcineurina NFATc 6 8 mRNA para o IL-2 transcrição 7 NFATc Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-/ IFN- Núcleo

X Ciclosporina e Tacrolimus Inibidores da Calcineurina Mecanismo de ação: Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas MHC-II + antígeno 1 TCR (receptores de celulas T) 1 Linfócito T 2 Ciclofilina calcineurina Ca2+ CaM [Ca2+] Ciclosporina Tacrolimus: 3 mesmo mecanismo de ação, mas se liga a FKBP12 X PO4 NFATc 4 calcineurina Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-/ IFN- Núcleo

Resposta imune – visão geral B IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T Th2 B ativado IL-4 (+) Ativação T CD4+ T CD4+ IL-2 Y anticorpos Th1 (+) IL-2 IL-2 IL-2 IFN- (+) (+) IL-2 macrófago Proliferação T CD8+ T CD8+ (+) IL-2 IFN- (+) IL-2 T citotóxica

Prednisona, prednisolona Glicocorticóides Prednisona, prednisolona Mecanismo de ação: Prednisolona Prednisona -Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune: INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa: (IL-1, IL-2 e seu receptor, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-, entre outros) INIBIÇÃO da expressão de MHC - Efeito anti-inflamatório.

Mecanismo de ação: ↑↓ Proteínas ↑↓RNA mensageiro Glicocorticóides GC Citoplasma Efeitos celulares GC GR ↑↓ Proteínas GC GC GR GR ↑↓ transcrição GC GR GRE Gene ↑↓RNA mensageiro p65 p50 transcrição NF-κB Gene Núcleo Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.

Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida Drogas citotóxicas Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida Mecanismo de ação: Interferência no DNA da célula - inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e da replicação de genes envolvidos com a resposta imune. - Azatioprina inibição da síntese de purinas - Micofenolato de mofetil inibição da síntese de purinas (inibição de enzima) - Ciclofosfamida alquilação do DNA Purinas Adenina, guanina transcrição tradução Pirimidinas Timina, citosina DNA RNA Proteína Especif; mec ação; tabela

Azatioprina Drogas citotóxicas O2N S SH Azatioprina 6-mercaptopurina SEMELHANTE A O2N SH S Conversão não enzimática Azatioprina 6-mercaptopurina (nucleotídeo ‘fraudulento”) 1) A 6- mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina. 2) Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP 3) O tio-GTP é incorporado na fita de DNA 4) Como resultado, há a inbição da transcrição de genes. Tríade clássicos mais azatioprina

Micofenolato de mofetil Drogas citotóxicas Micofenolato de mofetil - Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) início da ação Mecanismo de ação: - Inibição da inosina monofosfato desidrogenase envolvida na biossíntese de novo de purinas nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) ação antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo. - Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)

Ciclofosfamida Mecanismo de ação: Drogas citotóxicas - Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas inibição da síntese de DNA. - Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)

Anticorpo anti-CD3 B Y Anticorpos Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não Th2 B ativado Plasmócito T CD4+ T CD4+ CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+ Y anticorpos CD4+ Th1 CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ CD4+ CD3+ macrófago CD25+ T CD8+ T CD8+ CD8+ CD3+ CD8+ CD8+ CD3+ CD3+ CD25+ CD25+

Anticorpo anti-CD25 B Y Anticorpos Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados Th2 B ativado Plasmócito T CD4+ T CD4+ CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+ Y anticorpos CD4+ Th1 CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ CD4+ CD3+ macrófago CD25+ T CD8+ T CD8+ CD8+ CD3+ CD8+ CD8+ CD3+ CD3+ CD25+ CD25+

Anticorpo anti-CD21 B Y Anticorpos Se liga em linfócitos B Th2 B ativado Plasmócito T CD4+ T CD4+ CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+ Y anticorpos CD4+ Th1 CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ CD4+ CD3+ macrófago CD25+ T CD8+ T CD8+ CD8+ CD3+ CD8+ CD8+ CD3+ CD3+ CD25+ CD25+

IMUNOSSUPRESSOR IMUNOSSUPRESSÃO Ciclosporina e tacrolimus Glicocorticóide Azatioprina Inibidores da calcineurina, produzindo inibição da IL-2; Inibição não seletiva da apresentação de antígenos (MHC), da produção de citocinas, e da proliferação de linfócitos; Inibição não seletiva da síntese das purinas

Micofenolato de mofetil Anticorpos anti-CD3 Anticorpos anti-CD25 Anticorpos anti-CD21 Inibição da enzima inosina, produzindo inibição da síntese de novo das purinas; Inibição de linfócitos Th e Tc estejam ativados ou não; Inibição de linfócitos Th e Tc que estajam ativados; Inibição linfócito B

OBRIGADO!!!