Patentes produtos quimico-farmaceuticas registadas Reckie & Weber (adaptado)

Michael A. Friedman JAMA. 1999;281:1728-1734

DOENÇA IATROGÉNICA - Ocorre em 6-15% dos doentes internados em UCI EPIDEMIOLOGIA - Ocorre em 6-15% dos doentes internados em UCI - Causa de morte em 0.3% - Causa de internamento hospitalar 3-5% - Causa de consulta 2-3% - Responsável por 15% dos dias de internamento

DOENÇA IATROGÉNICA Exemplos históricos - Anos 30 (EUA) – dietilenoglicol como solvente de xarope de sulfanilamida – 100 mortes - 1960/62 – Talidomida (focomélia) - 1973 (Japão/austrália) – Clioquinol (neuropatia mielo-óptica subaguda) - 1978 – Practolol (síndroma mucocutânea) - 1982 – Benoxaprofeno (síndroma hepato-renal)

REACÇÃO ADVERSA a MEDICAMENTOS ADRs – Adverse Drug Reaction Reacção a um medicamento nociva e inesperada e que ocorre com a dose habitualmente utilizada no Homem para profilaxia, diagnóstico, tratamento ou modificação de uma função fisiológica (CE-OMS)

Incidence of adverse drug reactions in the USA Number of studies Patients studied Incidence of ADR (95% CI) Estimated number (thousands, with 95% CI) ADRs in patients while in hospital Serious 12 22,500 2.1 (1.9 to 2.3) 702 (635 to 770) Fatal 10 28,900 0.19 (0.13 to 0.26) 63 (41 to 85) ADRs in patients admitted to hospital 21 28,000 4.7 (3.1 to 6.2) 1547 (1033 to 2060) 6 17,800 0.13 (0.04 to 0.21) 43 (15 to 71) Overall ADR incidence 33 50,500 6.7 (5.2 to 8.2) 2216 (1721 to 2711) 16 46,600 0.32 (0.23 to 0.41) 106 (76 to 137) Overall it was estimated that some 2.2 million serious ADRs would have occurred in 1994, with 106,000 of them fatal. J Lazarou, BM Pomeranz, PN Corey. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998 279: 1200-5

Causas de morte nos EUA (JAMA 2000) 1- Cardiacas 2- Cancro 3- AVC 4- Reacções adversas medicamentos 5- Pulmonares

Medicamentos retirados do mercado por RAM 1974-93 - Espanha - 16 - UK - 20 - 3-4% dos medicamentos aprovados no mesmo período EFEITOS TIPO B - Hepaticas - Hematológicos - Cardíacos - Cutâneos - AINE - 16 - Vasodilatadores - 4 - Antidepressivos – 3 - Outros - 13

ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS PERÍODO PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO FASE Características Objectivos Voluntários sãos Estudos farmacocinéticos 5- 10 Voluntários sãos I Ensaios farmacodinâmicos Caracterização dose-resposta 50- 200 doentes seleccionados II < 1000 doentes, inc. grupos espe-cíficos (IR, IH) Ensaios comparativos, controlados, aleatorizados Eficácia e segurança III

ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS PERÍODO PÓS-COMERCIALIZAÇÃO FASE Características Objectivos Diversos figurinos Diverso tipo de doentes Expansão, novas indicações Farmacovigilância IV

Michael A. Friedman JAMA. 1999;281:1728-1734

(*OMS-1966) FARMACOVIGILÂNCIA Conceito “Detecção, registo e avaliação das reacções adversas, para determinar a incidência, gravidade e relação causal ... ... com o objectivo da sua prevenção*. (*OMS-1966)

ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS Diferenças entre pré e pós comercialização Pré-comercialização Pós-comercialização Nº de doentes Algumas centenas > Dezenas de milhar Duração Dias, semanas Dias a anos População Muito seleccionada Toda a população de doentes Outros tratamentos Geralmente evitados Frequente Dose Geralmente fixa Geralmente variável Condições Seguimento rigoroso (melhor informação) Seguimento menos rigoroso (doente menos informado)

TIPO B – (bizarre) (~20%) – resposta inesperada e totalmente aberrante IATROGENIA MEDICAMENTOSA PATOGENIA TIPO A – (augmented) (~80%) – resulta de um efeito farmacológico exagerado - Hipoglicemia da insulina; bradicardia beta-bloq; hemorragia AAS TIPO B – (bizarre) (~20%) – resposta inesperada e totalmente aberrante - Anafilaxia PN; necrose hepática halotano; S. Lyell piroxicam

IATROGENIA MEDICAMENTOSA PATOGENIA TIPO C – (chronic) (<1%) – durante exposição prolongada - Cushing da prednisolona; discinésia das fenotiazinas, TIPO D – (delayed) (<1%) – muito após exposição - Neoplasias após agentes alquilantes, malforações craniofaciais em filhos de mães expostas ao isotretinoina TIPO E – (End-of treatment) (<1%) – imediata- mente após suspensão - Privação após paroxetina; Addison pós corticoterapia; HT apos beta-bloq ou clonidina

FACTORES DE RISCO DE R.A.M. -Consequência inevitável de uso de medicamentos cada vez mais potentes -Risco de RAM aceitável se doença grave; inaceitável o uso de medicamento potencialmente tóxico em doença trivial -Polipragmasia facilita a ocorrência de RAMs -O clínico deve ser instruído a: reconhecer a presença de RAM alertar o doente para o risco da sua ocorrência notificar perante suspeita de RAM grave

FACTORES DE RISCO DE R.A.M. Incidência de RAM em doentes hospitalizados relativamente ao número de medicamentos prescritos May et al (1977)

RAM FACTORES DE RISCO DE R.A.M. Medicamento Doente -Resultado de interacção complexa entre: Medicamento Doente RAM Condição patofisiológica Factores extrínsecos

RAM FACTORES DE RISCO DE R.A.M. Doente Medicamento -Resultado de interacção complexa entre: Caracerísticas Fisicoquímicas e farmacocinéticas Formulação Dose Via de administração Doente Medicamento RAM Factores extrínsecos Condição patofisiológica

RAM FACTORES DE RISCO DE R.A.M. Doente Medicamento -Resultado de interacção complexa entre: Doente Medicamento Administração de outros medicamentos Alcool Poluentes, fumo RAM Factores extrínsecos Condição patofisiológica

RAM FACTORES DE RISCO DE R.A.M. Doente Medicamento -Resultado de interacção complexa entre: Doente Medicamento RAM Doença associada Predisp. genética D. alérgica D. intercorrente Factores extrínsecos Condição patofisiológica

RAM FACTORES DE RISCO DE R.A.M. Doente Medicamento -Resultado de interacção complexa entre: Idade Sexo Má nutrição Gravidez Doente Medicamento RAM Factores extrínsecos Condição patofisiológica

DOENÇA IATROGÉNICA 1-Quantidade do medicamento FACTORES PREDISPONENTES 1-Quantidade do medicamento 2-Idade (crianças, idosos) 3-Doenças subjacentes 4-Sexo e gravidez 6-Susceptibilidade “alérgica” 6-Polipragmasia 7-Factores étnicos

FACTORES DE RISCO DE R.A.M. ETIOLOGIA DAS DAS R.A.M. 1-Anormalidades na resposta do doente 2-Anormalidades subjacentes 3-Anormalidades na administração 4-Sindromes de “privação” 5-Interacções farmacológicas 6-Reacções do sujeito passivo

MÉTODOS DE ESTUDO DE EFEITOS ADVERSOS - Notificações espontâneas - Vigilância intensiva em meio hospitalar - Análise de tendências de morbi-mortalidade - Estudos prospectivos de “cohortes” - Estudos retrospectivos comparativos (“case-control”) - Ensaios clínicos controlados e aleatoriados

MÉTODOS DE ESTUDO DE EFEITOS ADVERSOS - Notificações espontâneas Simples Subestima incidência Raramente relatados efeitos novos Base em impressões , não em causa-efeito Necessário conjugar nº ocorrencias/nº prescrições Dicionário de RAM

“Ficha Amarela”

- Registo - Validação - Imputabilidade - Explicação TRATAMENTO DA INFORMAÇÃO EM FARMACOVIGILÂNCIA - Registo - Validação - Imputabilidade - Explicação - Acção / Banco de dados

Desaparece com interrupção Recidiva após re-introdução IATROGENIA MEDICAMENTOSA IMPUTABILIDADE CAUSAL – Critérios operacionais Sequência temporal Reacção já conhecida Desaparece com interrupção Recidiva após re-introdução Explicada (ou não) pela doença ou outra terapêutica Reacção ainda não descrita Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA IMPUTABILIDADE CAUSAL - DEFINITIVO - PROVÁVEL - POSSÍVEL - IMPROVÁVEL - INCLASSIFICÁVEL Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA IMPUTABILIDADE CAUSAL - DEFINITIVO Sequência temporal Reacção típica Desaparece com interrupção Recidiva após re-introdução Não explicada pela doença ou outra terapêutica Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA IMPUTABILIDADE CAUSAL - PROVÁVEL Sequência temporal Reacção típica Desaparece com interrupção Não explicada pela doença ou outra terapêutica Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA IMPUTABILIDADE CAUSAL - - POSSÍVEL Sequência temporal Reacção típica Desaparece com interrupção Não se pode excluir que resulte da doença de base Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA IMPUTABILIDADE CAUSAL - INCLASSIFICÁVEL Não há dados suficientes ou são contraditórios Não é posível estabelecer imputabilidade. Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA IMPUTABILIDADE CAUSAL - IMPROVÁVEL A relação no tempo torna-o improvável Efeito não descrito Relação causa efeito mal definida Karch & Lasagna

Reacção frequente com o medicamento, mas rara espontaneamente* IATROGENIA MEDICAMENTOSA Dificuldades no diagnóstico Reacção frequente com o medicamento, mas rara espontaneamente* Reacção rara, quer com medicamentos, quer espontaneamente** Reacção frequente, quer com medicamentos, quer espontaneamente** Medicamento apenas eleva ligeiramente a incidência de situação espontânea frequente*** *Detectável antes comercialização; ** Detectável após comercialização; *** Raramente detectada

Esquecer que pode tratar-se de uma RAM! Pecado maior do farmacovigilante perante determinada manifestação mórbida Esquecer que pode tratar-se de uma RAM! -Atribui a causa à doença subjacente -Atribui a causa a uma nova doença -Não inquere sobre a medicação em curso -Esquece que a doença subjacente aumenta o risco de RAM

RAM O QUE NOTIFICAR? - MEDICAMENTOS COM > 2 ANOS DE COMERCIALIZAÇÃO Efeitos NOVOS (não descritos) - MEDICAMENTOS COM <= 2 ANOS DE COMERCIALIZAÇÃO TODOS os efeitos - PARA AMBOS OS CASOS TODOS os efeitos GRAVES (descritos ou não)

EFEITOS ADVERSOS GRAVES Os que provocam - A morte - Perigo de vida - Incapacidade significativa - Hospitalização - Prolongamento de hospitalização prévia