Descoberta de Proto-Oncogenes Ana Bárbara Cardoso Turma 2 Ana Raquel Marçoa Turma 3 Ana Raquel Marques Turma 3 Pedro Barbosa Turma 17 Diogo Silva Turma 5 Orientação: Mestre Marta Pinto Disciplina Biologia Celular e Molecular Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto ÍNDICE Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes Descoberta de Proto-Oncogenes Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Actuação dos Oncogenes Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes Proto-oncogenes são genes normais responsáveis pela codificação de proteínas que intervêm na proliferação e diferenciação celulares e que, sofrendo mutações se transformam em oncogenes responsáveis pela conversão das células normais em células cancerosas. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Descoberta de Proto-Oncogenes Em 1976, Harold Varmus, J. Michael Bishop e colaboradores realizaram uma experiência com o objectivo de mostrar que o gene src do RSV não é essencial à replicação do vírus. Síntese de sonda de cDNA radioactivo Hibridização da sonda com RNA de um vírus RSV mutante Isolamento dos fragmentos do cDNA que NÃO hibridizaram Criou-se sonda específica para as sequências do oncogene src Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Descoberta de Proto-Oncogenes Como era de prever, a sonda criada era do mesmo tamanho do pedaço de RNA delectado do vírus. O src cDNA radioactivo foi usado como sonda para hibridização para detectar sequências de DNA em células de aves normais. O src DNA hibridizou extensivamente para DNA normal de galinha tal como para DNA de outras espécies de aves (gráfico 1). Gráfico 1 Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop e Peter K. Vogt, 1976. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Os três mecanismos genéticos responsáveis pela transformação dos proto-oncogenes em oncogenes são:: Mutações (mutações pontuais, delecções). Amplificação de genes Rearranjo de cromossomas (translocações) In Cancer medicine, 2003. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Oncogenes em tumores humanos Geoffrey M. Cooper, 2000. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Mutações - Alterações estruturais na sequência de um gene. Podem ser de dois tipos: mutações pontuais ou delecções.  Mutações pontuais Substituição de um único codão que leva à substituição de um único aminoácido no produto do oncogene, provocando actividade descontrolada das proteínas oncogénicas. Geoffrey M. Cooper, 2000. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes  Delecções Consiste no corte de determinadas sequências de um gene, sendo mais comum nos oncogenes retrovirais. Geoffrey M. Cooper, 2000. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Amplificação de um determinado gene  Consiste na elevada expressão de um gene. Se este for um oncogene pode levar ao rápido desenvolvimento de um tumor. In Molecular Biology of the Cell, 2002. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes Rearranjo de Cromossomas  Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a formação de uma proteína fusão. Translocaçao do proto-oncogene c-myc Geoffrey M. Cooper, 2000. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Actuação dos Oncogenes Oncogenes actuam: Proliferação celular incontrolada Inibição da diferenciação celular Falha da apoptose Proteínas oncogénicas Factores de crescimento Receptores de factores de crescimento (Ex.: PDGF) Elementos de sinalização das vias intracelulares (Ex.: Ras) Factores de transcrição (Ex.: PML/RARα) Oncogene http://www.securegenetics.com/Vol22_No_9_Sept_2004.jpg Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Actuação dos Oncogenes Há oncogenes que actuam no sentido de sobrevivência da célula, pois codificam proteínas que bloqueiam a apoptose. Geoffrey M. Cooper, 2000. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Actuação dos Oncogenes Receptores de factores de crescimento: frequentemente convertidos em proteínas oncogénicas por alteração dos seus domínios amino terminais, sendo a maior parte proteínas tirosinas-cínases. Ex.: Receptor do PDGF (plateled derived growth factor) Geoffrey M. Cooper, 2000. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Actuação dos Oncogenes Elementos de via de sinalização intracelular Podem ser componentes da via da ERK, Wnt, Notch e vias de sinalização acopladas a proteínas G. Situação Normal Situação Anormal Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Actuação dos Oncogenes Geoffrey M. Cooper, 2000. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Actuação dos Oncogenes Factores de transcrição Embora a maioria seja responsável pela transcrição de genes que induzem a proliferação celular, alguns, como o PML/RARα (forma mutada do receptor do ácido retinóico),actuam inibindo a diferenciação celular. Geoffrey M. Cooper, 2000. Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto BIBLIOGRAFIA Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter.: The Cell - A Molecular Approach. 4ª Ed. 2002. Cooper, Geoffrey M.: The Cell - A Molecular Approach. 2ª Ed. 2000. Cooper, G.M.: Tumor Supressor Genes in Human Neoplasms. 2ª Ed. Jones and Bartlett Publishers, Boston, 1995. Cox, L.A.: Tumour Supressor Genes and Their Roles in Breast Cancer. 1994. Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop, Peter K. Vogt. DNA Related to the Transforming Gene(s) of Avian Sarcoma Viruses Is Present in Normal Avian DNA. Nature, volume 260, 1976. Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C., Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil: Cancer Medicine. 6ª Ed. Kufe. Canada, 2003. Weinberg, R.: How Cancer Arises. Scientific American, 1996. www.ncbi.nlm.nih.gov http://www.vcu.edu/anatomy/OB/oncogenes/sld004.htm http://www.virtual.epm.br/cursos/biomol/ciclo/html/oncol.htm http://www.clinionco.com.br/o_que_cancer/default.asp Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

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