Anestésicos Inalatórios Lyvia Gomes

Anestésicos Inalatórios Histórico 1772 – Joseph Priestley → N20 -1884 ( Horace Wells) → uso clínico -1881 (Klicowitsch)→ analgesia de parto - 1961 (Tunstall) → uso à 50% 1846 – Willian Morton → ÉTER - Boston 1847 – Simpson → CLOROFÓRMIO(obstetrícia)

Anestésicos Inalatórios Histórico 1933 - CICLOPROPANO - TRILENE 1951 - Suckling → FLUOTHANE 1960 – Artrusio → METOXIFLUORANE 1968 – Dobkin → ENFLURANE Décadas de 80 e 90 : → ISOFLUORANE → SEVOFLUORANE → DESFLURANO

Anestésicos Inalatórios Anestésico Ideal Propriedades Físicas: não inflamável e não explosivo aroma agradável e não irritante estável à luz e cal sodada não reativo com metais e borracha

Anestésicos Inalatórios Anestésico Ideal Propriedades Farmacocinéticas: indução e recuperação rápidas ausência de biotransformação monitorização da concentração plasmática

Anestésicos Inalatórios Anestésico Ideal Propriedades Farmacodinâmicas: ação previsível e efeito completo potência razoável ausência de efeitos adversos e toxicidade BAIXO CUSTO

Anestésicos Inalatórios Anestésicos de uso comum: Halotano Enflurano Isoflurano Sevoflurane Óxido nitroso Desflurano Xenônio

Anestésicos Inalatórios Estrutura Química:hidrocarbonado e éter Clorofórmio Éter di etílico

Anestésicos Inalatórios Estrutura Química:hidrocarbonado e éter CF3-CCLBrH Hidrocarbonado CF2H-O-CCLH-CF3 Éter

Anestésicos Inalatórios Estrutura Química: derivados éteres

Anestésicos Inalatórios Estrutura Química: outros N = N – O → Óxido Nitroso (N2O) Xe → Xenônio

Anestésicos Inalatórios Considerações Gerais: - Particular utilidade: anestesia pediátrica - Via única de administração - Propriedades farmacológicas úteis que não são compartilhadas com outros anestésicos - Indução/ Manutenção/ Recuperação - Recuperação: quase totalmente via pulmão

Anestésicos Inalatórios Considerações Gerais: - CAM : concentração alveolar mínima do anestésico para impedir, em 50% dos pacientes, a movimentação em resposta a incisão de pele. - CAM acordada: concentração alveolar do anestésico inalatório que permite respostas voluntárias a comando em 50% dos pacientes.

Anestésicos Inalatórios Considerações Gerais: Farmacocinética: engloba todos os fatores que influenciam a relação temporal entre a administração de uma droga e sua concentração no sítio efetor de ação da mesma Farmacodinâmica: quantifica a relação entre a concentração no sítio efetor e o efeito específico da mesma

Anestésicos Inalatórios MECANISMO DE AÇÃO DOS INALATÓRIOS - Medular: evidências de pesquisa básica e clínica induzem a concluir que a imobilidade causada pelos inalatórios durante estímulos nociceptivos é primeiramente mediada por uma atividade medular Diminuição da atividade medular com consequente diminuição da atividade cerebral: é dose dependente 1 CAM de AI não alteram atividade EEG 3 CAM de AI produzem imobilidade durante estímulos nociceptivos

Anestésicos Inalatórios MECANISMO DE AÇÃO DOS INALATÓRIOS - Cerebral: diminuição do fluxo sanguíneo e metabolismo cerebrais com depressão seletiva da atividade celular (dose dependente) ECG: depressão generalizada, atividade lenta, frequências baixas Desacoplamento da coerência de atividade elétrica entre as porções antero-posteriores e inter hemisférios cerebrais, pode estar relacionada com atividade hipnótica, durante a indução anestésica

Anestésicos Inalatórios MECANISMO DE AÇÃO DOS INALATÓRIOS - Nível Molecular: Proteínas e Canais iônicos - Proteínas: Proteína C reativa e enzima lipídica livre “luciferase”, são citadas como importantes substratos da atividade anestésica inalatória em canais iônicos - Canais Iônicos: proteínas que regulam o fluxo de íons através da membrana citoplasmática – regulam a atividade elétrica dos neurônios centrais e medulares e esses canais podem ser sensíveis aos anestésicos inalatórios:

Anestésicos Inalatórios MECANISMO DE AÇÃO DOS INALATÓRIOS - Nível Molecular - Sinapses inibitórias - receptores Gabaérgicos (↑↑) - Sinapses excitatórias - recep. NMDA glutamato (↓↓) - Ação Pré-sináptica: ↓↓neurot.excitatório (Ach) ↑↑ neurot.inibitório (GABA) - Ação Pós-sináptica: ↓↓ sensib. Neurotr.excita Ativação GABA (↑↑influxo Cl)

Anestésicos Inalatórios MECANISMO DE AÇÃO DOS INALATÓRIOS - Nível Molecular - Sinapses inibitórias - receptores Gabaérgicos (↑↑) - Sinapses excitatórias - recep. NMDA glutamato (↓↓) - Ação Pré-sináptica: ↓↓neurot.excitatório (Ach) ↑↑ neurot.inibitório (GABA) - Ação Pós-sináptica: ↓↓ sensib. Neurotr.excita Ativação GABA (↑↑influxo Cl)

Anestésicos Inalatórios FARMACOCINÉTICA DOS INALATÓRIOS - Apesar do mecanismo de ação dos AI permanecer obscuro, aceita-se que o seu efeito final depende da obtenção de uma concentração terapêutica no tecido cerebral - No entanto, há muitos passos entre a administração de um anestésico que sai do vaporizador e sua “deposição” no cérebro ABSORÇÃO – DISTRIBUIÇÃO - ELIMINAÇÃO

Anestésicos Inalatórios FARMACOCINÉTICA DOS INALATÓRIOS Anestésicos Inalatórios apresentam-se sob duas formas: Líquidos / Gás - Líquidos →→→ Gás ( Enflurane, Isoflurane, Sevoflurane) vaporizador - Gás: Óxido nitroso →→→ armazenado em cilindros SISTEMA↔ PULMÕES ↔ CIRCULAÇÃO ↔ TECIDOS

Anestésicos Inalatórios FARMACOCINÉTICA DOS INALATÓRIOS Concentração Alveolar A medida da concentração alveolar é feita mediante análise do gás expirado final - Fatores que afetam a concentração alveolar: Captação Ventilação Concentração

Anestésicos Inalatórios CAPTAÇÃO - O AI é captado pela circulação pulmonar durante a indução, mas a concentração alveolar (FA) é no entanto menor do que a concentração do gás inspirado (FI) - Quanto maior captação do AI, maior a diferença entre a FI e a FA, e menor será a velocidade de indução - Fatores de captação anestésica: 1- Solubilidade no sangue 2 - Débito cardíaco 3 - Gradiente álveolo-venoso

Anestésicos Inalatórios 1 – Solubilidade no Sangue - Os agentes insolúveis como óxido nitroso(N2O), são carreados pelo sangue de modo mais lento que os agentes mais soluvéis como halotano - Consequentemente, a conc. alveolar do N2O sobe mais rapidamente que o halotano, e a indução é mais rápida - Coeficiente de fracionamento - Quanto mais elevado o coeficiente de fracionamento, maior a solubilidade do anestésico, maior a captação, mais lenta a indução

Anestésicos Inalatórios 1 – Solubilidade no Sangue Coeficiente de partição sangue/gás Desflurano 0,42 Óxido nitroso 0,47 Sevoflurane 0,59 Isoflurano 1,4 Enflurane 1,9 Halotano 2,4

Anestésicos Inalatórios 1 – Solubilidade no Sangue - O agente anestésico é captado pela circulação pulmonar durante a indução, mas a concentração alveolar é no entanto menor que a concentração inspirada (FA/F1<1,0). - Quanto maior for a captação, mais lenta será a ascensão da concentração alveolar e menor será a razão FA/FI

Anestésicos Inalatórios FA/FI aumenta mais rápido com o N2O um agente insolúvel, que com o halotano (um agente solúvel)

Anestésicos Inalatórios 2 – Débito Cardíaco - Se o DC aumenta, temos uma maior captação do anestésico, e indução mais lenta - Em condições de baixo débito, os pacientes ficarão propensos a superdosagens de AI solúveis, pois a ascensão da concentração alveolar será mais rápida

Anestésicos Inalatórios 3- Gradiente Álveolo-Venoso - É a diferença de pressão parcial entre o gás alveolar e o sangue venoso pulmonar - Esse gradiente depende da captação do tecido - Coeficiente de fracionamento tecido/sangue- o equilíbrio entre a Pa e Pcerebral depende da solubilidade no sangue 3.1 – Tecidos ricamente perfundidos: são os primeiros a assimilar grandes quantidades de anestésico, são os primeiros onde as pressões parciais arterial e tissular se igualam Cérebro, coração, fígado, rim, órgãos endócrinos

Anestésicos Inalatórios 3.2 – Grupo muscular Captação lenta, a captação será mantida por horas Pele e músculos 3.3 – Grupo gorduroso Quase se iguala ao grupo muscular, mas a imensa solubilidade do anestésico na gordura faz com que esta lidere a capacidade total, que levaria dias para se saturar 3.4 – Grupo pobremente vascularizado Captação mínima Ossos, ligamentos, dentes, cabelo e cartilagem

Anestésicos Inalatórios cérebro músculo gordura N2O 1,1 1,2 3 Isofluorane 2,6 4,0 45 Enflurane 1,3 1,7 36 Halotano 2,9 3,5 60 Sevoflurano 3,1 48 Desflurane 2,0 27 Coeficiente de Partição Tecido/ Sangue

Anestésicos Inalatórios VENTILAÇÃO ALVEOLAR - O aumento da ventilação alveolar compensa a diminuição da pressão parcial pela captação do anestésico - Ou seja, a reposição constante do anestésico que é levado pela circulação pulmonar, mantêm a concentração alveolar

Anestésicos Inalatórios PRESSÃO INSPIRADA - Uma alta pressão inspirada é necessária durante a administração inicial do anestésico - A grande oferta de anestésico no início da indução, diminui o impacto da captação, acelerando a indução da anetesia - Com o tempo, como a captação diminui, porque diminui a diferença entre a concentração alveolar e a concentração sanguínea, a pressão inspirada deve ser diminuida

Anestésicos Inalatórios EFEITO DA CONCENTRAÇÃO - O aumento da concentração inspirada, não aumenta apenas a concentração alveolar, mas aumenta também a velocidade de sua ascensão, e este impacto da pressão inspirada na taxa de aumento da concentração alveolar de um AI é conhecido como Efeito da Concentração

Anestésicos Inalatórios ELIMINAÇÃO DOS AI - A recuperação da anestesia depende da queda do anestésico no tecido cerebral - A via mais importante: álveolo - Muitos fatores que aceleram a indução, também aceleram a recuperação: - Fluxo elevado de gases frescos - Solubilidade diminuída - Ventilação elevada

Anestésicos Inalatórios FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS AI 1 – ÓXIDO NITROSO -Características Farmacológicas - Baixo coeficiente de partição S/G – 0,47 - Baixa lipossolubilidade ↓ RÁPIDO ÍNICIO E TÉRMINO DE AÇÃO

Anestésicos Inalatórios 1 – ÓXIDO NITROSO - Potenciais benefícios da utilização - Baixo coef. Part.S/G - Rápida indução e recuperação - Boa estab. Hemod. e respiratória - Baixo custo - Baixa a CAM dos AI - Redução no consumo de anestésicos venosos - Potente poder analgésico - Significante atividade hipnótica - Diminui a incidência de consciência transoperatória

Anestésicos Inalatórios 1 – ÓXIDO NITROSO - Atividade metabólica negativa Inibição da metionil sintetase → queda de vit B12 - Utilização prolongada → anemia aplástica e morte - Inalação repetida → degeneração neuronal - Inalação prolongada de mínimas concentrações → lesões hepáticas, renais, cerebrais, nervos periféricos, fetos... - Exposição aguda → anemia megaloblástica - Tumores malignos → evitar N2O em cirurgias oncológicas ↓ conc.séricas de L-metionina e outros aminoácidos foram signif. mais baixas com N2O

Anestésicos Inalatórios 1 – ÓXIDO NITROSO - Incidência peri operatória de náuseas e vômitos Anestesia sem N2O diminui em 28% a incidência de náuseas e vômitos - mais evidente em mulheres e menos efetiva em cirurgias abdominais Vantagem na diminuição de incidência de náuseas e vômitos pela omissão de N2O, não compensa a possibilidade de consciência transoperatória

Anestésicos Inalatórios 1 – ÓXIDO NITROSO - Mecanismos de ação analgesica - Liberação de opióides endógenos - Ativação de vias medulares descendentes inibitórias - Modulação medular no processo da nocicepção - Atividade em receptores α2 adrenérgicos

Anestésicos Inalatórios 1 – ÓXIDO NITROSO - Mecanismos Hipnóticos - Ativação de neurônios dopa/noradrenérgicos - Interação com receptores benzodiazepínicos - Efeito sobre recptores NMDA

Anestésicos Inalatórios 2 – HALOTANO - Não inflamável, não explosivo Cardiovascular - Efeito inótrópico negativo - Prolonga o intervalo QT - Causa bradicardia - Sensibiliza o miocárdio aos efeitos arritmogênicos das catecolaminas

Anestésicos Inalatórios 2 – HALOTANO Respiratório - ↑ frequência respiratória - ↑ PaCO2 - ↓volume minuto - Potente broncodilatador - Atenua os reflexos de das vias áereas e relaxa musculatura lisa dos brônquios

Anestésicos Inalatórios 2 – HALOTANO Cerebral - ↓↓RVC e ↑ ↑FSC - ↑ ↑ PIC (como evitar) - Atividade cerebral diminuída Neuromuscular - Relaxa musculatura esquelética - Potencializa BNM - Hipertermia Maligna

Anestésicos Inalatórios 2 – HALOTANO Renal - ↓↓FSR e TFG - ↓↓ Débito urinário - Hidratação pré-operatória Hepático - ↓↓FSH - Elevação das transaminases hepáticas

Anestésicos Inalatórios 2 – HALOTANO Biotransformação e toxicidade - Forma haptenos (toxicidade hepática) - Hepatite por halotano ( 1/35.000 casos) - Hipersensibilidade - Obesidade - Doença hepática prévia - Múltiplas exposições ao halotano

Anestésicos Inalatórios 3 – ISOFLURANO - Anestésico volátil não inflamável Cardiovascular - Mantêm DC - Discreto aumento na FC Respiratório - Irritante de vias áereas - Também é um bom broncodilatador - ↓volume minuto

Anestésicos Inalatórios 3 – ISOFLURANO Cerebral - ↑FSC e PIC(< halotano) - Diminui metabolismo cerebral Neuromuscular - Relaxa musculatura esquelética Renal - ↓FSR/ TFG/ Débito urinário Hepática

Anestésicos Inalatórios 4 – SEVOFLURANO - Sem odor pungente, leva a rápido aumento na concentração alveolar anestésica - Excelente escolha para indução - Boa estabilidae cardiovascular - Não sensibiliza o miocárdio às catecolaminas - Também deprime a respiração - Ação broncodilatadora (similar isoflorane) - Relaxamento neuromuscular - Mantêm fluxo sanguíneo hepático total

Anestésicos Inalatórios 4 – SEVOFLURANO Renal -↓↓ FSR - Metabolismo do fluoreto (↑↑ fluoreto inorgânico – F-), diminuição da função tubular renal Biotransformação e Toxicidade Substâncias alcalinas: Cal sodada → podem degradar sevorane → Composto A Devem ser utilizados fluxos de 2 ou mais litros

Anestésicos Inalatórios 5 - DESFLURANO - Estrutura química similar à do isoflurano - Substituição átomo cloreto por fluoreto - Profundos efeitos nas propriedades físicas - Baixa solubilidade (entrada e saída rápidas) - Melhor controle do plano anestésico - Tempo de recuperação mais rápido - É 17 vezes mais potente que N2O

Anestésicos Inalatórios 5 – DESFLURANO Cardiovascular - Boa estabilidade/ Similar ao Isoflurano Respiratório - Também diminui volume corrente, e causa aumento na PaCO2 - Irritante das vias áereas Biotransformação e toxicidade - Metabolização mínima em humanos ( taxa de 0,02%) -Apresenta melhor estabilidade molecular

Anestésicos Inalatórios 5 - Xenônio - Sintetizado em 1951, apresentou características clínicas muito favoráveis: - incluindo a ausência de odor e gosto - indução e eliminação rápidas - sem hepato/nefrotoxicidade - estabilidade cardiovascular - Uso clínico limitado pela dificuldade de sua obtenção na atmosfera, o que torna sua utilização no futuro muito pouco provável

obrigada!!!