GENÉTICA E EVOLUÇÃO DA LONGEVIDADE HUMANA E OS GENES DO COMPORTAMENTO SOCIAL Profa.Dra. Ivana Beatrice Manica da Cruz Bolsista Produtividade Científica-CNPq Universidade Federal de Santa Maria- Laboratório de Biogenômica do Desenvolvimento e Envelhecimento

CONCEITOS BÁSICOS Desenvolvimento

O QUE ENTENDEMOS POR LONGEVIDADE? TEMPO DE VIDA Nascimento Morte

O QUE ENTENDEMOS POR ENVELHECIMENTO? Modificações que ocorrem em uma cascata organizacional – do nível molecular ao morfo-fisiológico – no período pós-reprodutivo que declinia a capacidade funcional.

ENVELHECIMENTO FAZ PARTE DO DESENVOLVIMENTO AMBIENTE CORPO Moléculas Organelas Moléculas Organelas CÉLULAS CÉLULAS CÉLULAS TECIDOS TECIDOS TECIDOS ÓRGÃOS ÓRGÃOS ÓRGÃOS Acúmulo de modificações e disfunções Morte Embriologia Amadurecimento e Fase reprodutiva Envelhecimento Desenvolvimento

TEORIAS DO ENVELHECIMENTO Estocásticas - Genético-evolutivas Maior corpo de evidências

LONGEVIDADE E HERANÇA Seres Humanos Herdabilidade 0,25 Herdabilidade a partir de Estudos Genealógicos ANO No Indivíduos Investigados Herdabilidade 1918 8.798 - EUA 0,40 7.500 – CHINA 0,25 1951 12.876 - ESCANDINAVIA 0,28 1991 14.549 – EUA 0.20 Herdabilidade 0,25

PORQUE MORRER SERIA IMPORTANTE? Extinção da Espécie Abundância de recursos Esgotamento de Recursos

LONGEVIDADE DAS ESPÉCIES CATEGORIAS DE ENVELHECIMENTO E LONGEVIDADE DAS ESPÉCIES Finch, 1990

ENVELHECIMENTO RÁPIDO Modificações associadas ao envelhecimento, após o período reprodutivo, são muito rápidas Salmão

ENVELHECIMENTO NEGLIGÍVEL Poucas modificações biológicas detectáveis ao longo do envelhecimento Tartarugas

ENVELHECIMENTO INTERMEDIÁRIO Modificações ocorrem de modo mais lento e não uniforme, nos sistemas corporais. Influenciadas por interações genético-ambientais intra-específicas Ser Humano

QUESTÕES EMERGENTES - 1 Como pode ocorrer seleção da longevidade E envelhecimento se estas características eventos pós-reprodutivos?

QUESTÕES EMERGENTES - 2 Por que o ser humano tem um tempo de vida grande em relação a outras espécies sendo o mais longevo dos primatas? Qual a importância de uma longevidade maior para a nossa espécie?

X X X X X O MAIS APTO SOBREVIVE = Maior prole Gerações 0 1 2 3 4 n… Efeito Ambiental X X X X X 0 1 2 3 4 n… Gerações

SELEÇÃO DA LONGEVIDADE Sir Peter (Brian) Medawar Nobel Laureate Director of the National Institute for Medical Research- London 1915-1987 Medawar PB. An unsolved Problem of Biology. H.K. Lewis, 1952; London.

Problema não resolvido: Características que se manifestam no período pós-reprodutivo como viver muito, não seriam repassadas geneticamente para a próxima geração!

Hipótese da Flutuação Genética Existiriam genes “com características pré-reprodutivas adaptativas” que uma vez selecionados aumentariam a longevidade da espécie”

Seleção da longevidade per se seria difícil Medawar 1952 Rose 1991 Wiliams 1957 Kirkwood 2002 Seleção da longevidade per se seria difícil Por que a força da seleção natural declina LONGEVIDADE SERIA UM SUB-PRODUTO DE OUTRAS CARACTERÍSTICAS SELECIONADAS!

No Ser Humano… Quais seriam as características que poderiam ter influenciado na longevidade?

EVOLUÇÃO DO CÉREBRO

Grande, complexo, maior tempo de desenvolvimento CÉREBRO HUMANO Grande, complexo, maior tempo de desenvolvimento

Bases primitivas da Evolução do Sistema Nervoso: Um longo caminho evolutivo até o cérebro humano Amoeba Mecanismos químicos associados a: Irritabilidade Condutibilidade Contratilidade

PROTO-SISTEMA NERVOSO: ANIMAIS MARINHOS Porifera ESTÍMULO CONDUÇÃO DIFUSA E CONSTANTE ALTERA OS BATIMENTOS DOS COANÓCITOS Sem Reação Ataque-Fuga

APARECIMENTO DO SISTEMA NERVOSO Cnidaria Água viva, hidra, corais, anêmonas Primeiros animais com sistema nervoso Sistema Nervoso não centralizado (difuso) Sem cérebro - Início do movimento de todos os animais Início evolutivo da reação de ataque. Reação de fuga ainda é pouco desenvolvida.

APARECIMENTO DO SISTEMA NERVOSO Cnidária

APARECIMENTO DA RESPOSTA DE ATAQUE-FUGA HIDROMEDUSAS Cnidária

APARECIMENTO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Platelmintes

APARECIMENTO DO PROTO-CÉREBRO E DO ARCO REFLEXO SIMPLES Anelídeos

APARECIMENTO DO CÉREBRO Artrópodos

AUMENTO NA COMPLEXIDADE DO CÉREBRO Moluscos

EVOLUÇÃO DE UM SISTEMA NERVOSO COMPLEXO: VERTEBRADOS Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Periférico Somático Autônomo Simpático Parassimpático Entérico

Comparação do Cérebro Peixes Artrópodo Anfíbios Aves Ser Humano Cerebelo Lobo ótico Cérebro Hemisfério Medula Hipófise Bulbo olfatório Artrópodo Gânglio supraesofágico torácico abdominal Bulbo

EVOLUÇÃO HUMANA

EVOLUÇÃO DO HOMEM HOMINÍNIZAÇÃO Características Morfológicas Específicas - BIPEDANTISMO – levou a numerosas alterações evolutivas tanto morfológicas quanto comportamentais. Surgimento Teoria atual – East Side Story (Coppens, 1983) Barreira geográfica Lado Oeste Lado Leste Florestas - Macacos Savanas- Homens

TENDÊNCIAS EVOLUTIVAS DOS PRIMATAS MORFOLÓGICAS PRIMATAS SUPERIORES – cérebro muito grande em relação ao corpo. Hemisférios cerebrais muito desenvolvidos Adaptação corporal a vida arborícola (Exceção: Homem) Dedos prenseis com polegar oponível Unhas Articulações com grande mobilidade Estrutura quadrúpede Visão estereoscópica

TENDÊNCIAS EVOLUTIVAS COMPORTAMENTAIS Adaptação a uma vida em sociedade Exceção: orangotangos Lêmures e galágos Algumas espécies são monogâmicas (Quase todas macacos do Velho Mundo) VANTAGEM DA VIDA EM SOCIEDADE É resultado de características biológicas como: - Um único filho por gestação - Período de crescimento pós-natal prolongado - Predomínio da visão sobre o olfato

BIPEDIA TENDÊNCIAS EVOLUTIVAS NA SEPARAÇÃO DO RAMO HOMINÍDEO Cérebro grande capacidade funcional Caixa craniana maior que a face Maxilar inferior pouco saliente Dentes com tamanho regular Cabelos longos de crescimento contínuo Pelos corporais escassos Polegares desenvolvidos e oponíveis Pernas 30% maiores que os braços Corpo com camada subcutânea de gordura

TENDÊNCIAS EVOLUTIVAS NA SEPARAÇÃO DO RAMO HOMINÍDEO - Inteligência superior - Linguagem articulada Elaboração de conceitos abstratos Manufatura de instrumentos Manuseio de objetos Vida social complexa Vida social com esforço cooperativo

QUAL O PREÇO A PAGAR PELO BIPEDANTISMO E UM CÉREBRO MAIOR?

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO -Cabeça do feto maior causada pelo aumento do cérebro -Estreitamento do quadril causado pela bipedia

DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO -Cabeça do feto maior causada pelo aumento do cérebro -Estreitamento do quadril causado pela bipedia

CONSEQÜÊNCIA… Criança nasce neurologicamente imatura Criança com extrema dependência materna e familiar - Fragilidade materna para a auto-sobrevivência

Evolução do amor (pair-bonding)

Mulher Ruptura do ciclo estral (escondido?) Conseqüência: aceitação sexual do homem em qualquer fase do ciclo estral Menopausa = adaptação evolutiva Conseqüência: - não competição por dos filhos com os netos pelos recursos - auxilio na sobrevivência do grupo - altruísmo

Indios Kokama, Sapotal-Tabatinga, Amazonas, 2006

Teoria Gerontológica da Avó Mulheres com menopausa na meia idade -Auxiliariam as filhas no cuidado dos netos -Repositório de informações relevantes para a sobrevivência Comportamento altruísta em caso de ataque e predação Presença da avó: -Mais cuidado -Mais chance de sobrevivência da prole -Maior o valor adaptativo (taxa de reprodução) -Aumento da sobrevivência da espécie -Aumento da longevidade como subproduto

Homem Genes do Amor Paterno

Disputa por recursos - Caça Guerra Evidências arqueológicas: Homem de Neaderthal Sítio arqueológico La Roche a’Pierrot 36 mil anos atrás

PSICOLOGIA EVOLUCIONISTA* Comportamentos Pair-bonding Disponibilidade Sexual feminina PSICOLOGIA EVOLUCIONISTA* Cuidados da avó Amor paterno Obtenção de recursos Defesa do grupo *Ghiselin, Science, 1973

PSICOLOGIA EVOLUCIONISTA* Ocorrência fatores biológicos, não deterministas mas direcionadores que condicionam ou estimulam o nosso comportamento. Adaptações psicológicas fixadas através da evolução humana Barkow e Cosmide, The Adapted Mind: Evolutionary Psychology and The Generation of Culture,1992

PSICOLOGIA EVOLUCIONISTA* OS CINCO PRINCIPIOS O cérebro é um sistema físico-químico e funciona similar a um computador 1 A arquitetura dos circuitos neurais foi moldada pela seleção natural para resolver problemas relacionados a história evolutiva da espécie. 2 3 A consciência é apenas a ponta do iceberg. 4 Diferentes circuitos neurais são especializados para resolver diferentes problemas adaptativos. 5 Os nossos crânios modernos abrigam uma mente da idade da pedra. Cosmide e Tobbys, 2008

FOCO DA PSICOLOGIA EVOLUCIONISTA* Estratégias reprodutivas (ciclo reprodutivo, sexo, acasalamento) Cuidado da prole pelos pais (investimento parental) Relações de parentesco Comportamentos socialmente adaptativos (cooperação, agressão, guerra, status, prestígio, dominância)

OCORRÊNCIA DE SISTEMAS COMPORTAMENTAIS ADAPTATIVOS PSICOLOGIA EVOLUCIONISTA OCORRÊNCIA DE SISTEMAS COMPORTAMENTAIS ADAPTATIVOS Sistema Comportamental Adaptativo da Atração Sexual Sistema Comportamental Adaptativo Agressor/ competitor Masculino Sistema Comportamental adaptativo de relacionamentos de longa duração - Sistema Comportamental adaptativo do padrão dietético Adaptive Behavioral System (ABS), White, 2007

MODULAÇÃO DOS SISTEMAS COMPORTAMENTAIS ADAPTATIVOS E O TEMPO DE VIDA Adaptação Masculina Adaptação Feminina Agressão/ Violência Cooperação/ Cuidado - Longevidade + Longevidade MORAL

ALTERAÇÕES NO SISTEMA ADAPTATIVO COMPORTAMENTAL AGRESSOR/COMPETIDOR Violência Socialmente Aceitável Guerra Defesa Sobrevivência Inaceitável Violência intra-familiar Violência intra-grupal Exposição a situação de risco Modulação diferencial dos circuitos neurais e neuromodulatórios Longevidade

BASES EPIDEMIOLÓGICAS Fonte: DATASUS

EVIDÊNCIAS EPIDEMIOLÓGICAS Fonte: DATASUS

ESTUDOS COMPORTAMENTAIS ASSOCIADOS A MODULAÇÃO DA LONGEVIDADE HUMANA: GENÉTICA DO ESTILO DE VIDA Gastadores Poupadores - Longevos + Longevos Análise de interações genético-ambientais Não Tabagistas Tabagistas Novo modelo de transgressão moral?

PROJETO TABAGISMO Delineamento: Estudo caso-controle: 06 categorias Tabagistas (> 100 cigarros/90 dias) Tabagistas esporádicos Ex-Tabagistas (< 2 anos) Ex-Tabagistas (> 2 anos) Não-Tabagistas (Experimentaram cigarro) Não-Tabagistas (Nunca experimentaram cigarro) População e Amostra Comunidade Universitária -Comunidade em Geral -Instituições (hospital) 2100-3000 participantes

PROJETO TABAGISMO Logística Disciplina Complementar de Graduação (60 horas) Curso de Extensão (60 horas) Conteúdo Programático Fundamentos da Metodologia Científica. Uso do MEDLINE 2) Fundamentos da Epidemiologia Uso do SCIELO 3) Boas Práticas na Pesquisa Bioética Cadastro no SISNEP 4) Capacitação na aplicação do instrumento de pesquisa Planilha eletrônica Excel

Documentos e Instrumentos da Pesquisa PROJETO TABAGISMO Logística Documentos e Instrumentos da Pesquisa Declaração de Veracidade dos Dados pelo Coletador Termo de Consentimento Livre e Esclarecido -Cópia Voluntário Termo de Consentimento Livre e Esclarecido -Cópia Pesquisa Entrevista Estruturada Saliva para coleta de DNA

Inclusão de 798 indivíduos - 751 PROJETO TABAGISMO Fase 1 Inclusão de 798 indivíduos - 751

PROJETO TABAGISMO CAGE ***

PROJETO TABAGISMO CAGE ***

PROJETO TABAGISMO CAGE ***

PROJETO TABAGISMO CAGE ns*

PROJETO TABAGISMO CAGE ***

Indicador de Ansiedade PROJETO TABAGISMO Indicador de Ansiedade ***

PROJETO TABAGISMO Indicador de Estresse ns

Uso de medicamentos indutores de sono Tabagistas x Não tabagistas PROJETO TABAGISMO Uso de medicamentos indutores de sono Razão de Chance Tabagistas x Não tabagistas *** 4,288 (2,079-8,842)

Indicadores de Fobia- Folstein PROJETO TABAGISMO Indicadores de Fobia- Folstein * *

PROJETO TABAGISMO Indicadores de Fobia *

PROJETO TABAGISMO Indicadores de Fobia *

PROJETO TABAGISMO Síntese (interpretação preliminar dos dados): Associação entre tabagismo e CAGE Indivíduos que nunca fumaram mas que experimentaram cigarro tendem a apresentar um comportamento similar aos tabagistas ou intermediário em relação aos não- tabagistas que nunca experimentaram Indicação de “medos” relacionados a afetividade Indicação de relevância de estudos do comportamento tabagista como um evento modulatório das relações morais e da longevidade

PROJETO TABAGISMO Então: Uma vez que o tabagismo é considerado preditor negativo biológico da longevidade, sugere-se investigações sobre o seu papel preditor de comportamentos negativos associados a longevidade - Exposição a riscos - Transgressões - Violência/agressão

PROJETO TABAGISMO Estudos que corroboram esta hipótese:

PROJETO TABAGISMO

PROJETO TABAGISMO II Fase: Delineamento Jovens entre 14 a 17 anos Resultados Observação de que o uso do alcool, tabaco emarijuana está diretamente relacionada com a percepção moral.

Abstinência: Ativação: Córtex orbitofrontal Córtex pre-frontal dorsolateral direito Córtex occipital Núcleo ventra striatum e accumbens Tálamo Amigdala

ALTERAÇÕES NO SISTEMA ADAPTATIVO COMPORTAMENTAL AGRESSOR/COMPETIDOR Modulação diferencial dos circuitos neurais e neuromodulatórios Socialmente Inaceitável Socialmente Aceitável Genes candidatos Sistema Serotonérgico (?) Sistema ocitocina-vasopressina (?)

CONCLUSÃO PESQUISAS EM NEUROCIÊNCIAS DO COMPORTAMENTO DAS TRANSGRESSÕES MORAIS TÊM UM PAPEL CHAVE NÃO SÓ NO ENTENDIMENTO DE TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS GRAVES COMO A PSICOPATIA MAS TAMBÉM NO ENTENDIMENTO DE COMPORTAMENTOS DE TRANSGRESSÃO MORAL QUE COLOCAM HOJE MILHARES DE INDIVIDUOS EM SITUAÇÃO DE RISCO DE MORBI-MORTALIDADE COMO É O CASO DO TABAGISMO E DE ACIDENTES POR CAUSAS EXTERNAS! EXISTE NECESSIDADE DE ESTUDOS INTERATIVOS E INTERDISCIPLINARES…

PROJETO TABAGISMO