CÂNCER Aspectos básicos Israel Gomy HCFMRP-USP

CÂNCER 12% óbitos do mundo ~ 7.000.000 Fonte: UICC, 2005

CÂNCER BRASIL 472.000 casos novos (2006)‏ 141.000 óbitos (2004)‏ Homens: pulmão, próstata, estômago Mulheres: mama, pulmão e intestino Fonte: INCA

CÂNCER Doença multifatorial

TUMORIGÊNESE Molecular Oncology 1(1): 26-41, 2007

CÂNCER TUMORIGÊNESE 1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à transformação progressiva das células normais em células tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990). 2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas que permitem que as células livrem-se de uma rede que controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).

Alterações genéticas Oncogenes Genes supressores tumorais Genes de reparo do DNA

ONCOGENES Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus)‏ Oncogenes celulares (proto-oncogenes)  controlam o ciclo celular  proliferação ordenada das células (crescimento normal) CÂNCER  oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9;22  fusão BCR-ABL 60 oncogenes celulares conhecidos Carro  marcha engrenada; acelerador (ativado)‏

ONCOGENES

GENES SUPRESSORES TUMORAIS Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação Mutações  alteram a proteína Hipótese dos dois eventos (Knudson, 1971)‏ Mutação germinativa X somática Câncer hereditário X esporádico Carro  perda dos freios dianteiros e traseiros

GENES SUPRESSORES TUMORAIS Mutação germinativa

p53: Guardiã do Genoma Gene TP53  mutações somáticas em ~50% de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein, 2000). Proteína p53  liga-se ao DNA  regula expressão de genes do crescimento celular; interage com proteínas frente a danos no DNA; mediação da apoptose Mutações germinativas  síndrome de Li- Fraumeni

p53: Guardiã do Genoma

p53: Guardiã do Genoma

GENES DE REPARO DO DNA Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ )‏ Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2)‏ Reparo por excisão de bases (XPA, XPB)‏ Reparo por excisão de nucleotídeos (XP) Reparo por recombinação homóloga (BRCA 1, BRCA2, ATM)‏ Carro  estabilidade; mecânica

GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário)‏  genes MMR

GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários  BRCA1 e 2

Alterações epigenéticas Metilação do DNA Modificação de histonas Perda de imprinting Silenciamento gênico por RNA

Metilação do DNA Adição de um grupo metila- (CH3-) no carbono 5 das bases de citosina que estão localizadas a 5´de uma guanina num dinucleotídeo CpG. Expressão gênica, defesa contra seqüências virais. CÂNCER Hipometilação global  ativação de oncogenes Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas CpG)  silenciamento de genes supressores tumorais

Modificação de Histonas Proteínas que envolvem a cromatina Transcrição gênica, reparo do DNA, recombinação e replicação do DNA CÂNCER Acetilação de histonas  ganho de função  ativação de oncogenes Deacetilação de histonas  silenciamento de supressores tumorais

Perda de imprinting Gametogênese e embriogênese  lócus específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000)‏ CÂNCER  perda do imprinting  expressão bialélica de genes “imprintados”  reativação de alelos silenciados Ex.: IGF2/H19  expressão exclusiva paterna/materna; Tumor de Wilms  silenciamento do H19  perda de imprinting e hiperexpressão IGF2 (Feinberg e Tycko, 2004).

Silenciamento por RNA microRNA  não codificador (20-22 nt)‏ Desenvolvimento, proliferação, diferenciação e morte celular (Bartel, 2004)‏ Oncogenes ou supressores tumorais  regulam vários genes de diferenciação e proliferação.

CÂNCER Célula neoplásica mutação somática (oncogene ou supressor tumoral) vantagem seletiva de crescimento expansão clonal novas mutações somáticas progressão tumoral

CÂNCER Cell 100: 57-70, 2000

CÂNCER Cell 100: 57-70, 2000

CÂNCER Molecular Oncology 1(1):26-41,2007