Insulina precoce nos recém-nascidos de muito baixo peso Early Insulin Therapy in Very-Low-Birth-Weight Infants Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart AL, Vanhole C, Palmer CR, van Weissenbruch M, Midgley P, Thompson M, Thio M, Cornette L, Ossuetta I, Iglesias I, Theyskens C, de Jong M, Ahluwalia JS, de Zegher F, Dunger DB . N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1873-84. Free article at journal site :Disponível Artigo Integral Apresentação: Marília Aires Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF www.paulomargotto.com.br 24/11/2209

1. Introdução A incidência da hiperglicemia é alta e sabidamente deletéria em todos os pacientes, principalmente em neonatos com muito baixo peso (P<1500 Kg) Estudos iniciais em adultos mostram benefícios do controle rigoroso da glicemia, com diminuição da morbimortalidade. Estudos recentes não mostram os mesmos benefícios para população pediátrica, e raros são os realizados na população neonatal A principal complicação do controle estrito da glicemia com uso de insulina é a hipoglicemia

Hiperglicemia neonatal: Fisiopatologia complexa Mecanismos diferentes dos adultos e crianças maiores Nível baixo de insulina plasmática pós- natal causa diminuição da glicose intracelular, iniciando mecanismos de contrarregulação: Hiperglicemia Catabolismo Baixo ganho de peso

Estudo piloto mostrava, com insulinoterapia precoce: Diminuição dos níveis de glicemia Maior crescimento ponderal Amento da produção de IGF 1: Diminuição da retinopatia da prematuridade Melhora do desenvolvimento cerebral

2. Metodologia População estudada: Critérios de inclusão: Muito baixo peso Menos de 24 horas de vida Consentimento esclarecido Necessidade de UTIN Acesso central Critérios de exclusão: Diabete materna Malformações Recrutamento entre 2005 e 2007 8 UTIN’s na Inglaterra, Holanda, Bélgica e Espanha. Estudo randomizado, controlado, não-cego Padronização de condutas definidas por protocolo em página da Internet

Grupo de insulina precoce: Infusão continua de 0,05 UI/Kg de insulina aspat Infusão complementar de dextrose a 20% para manter normoglicemia (72 e 144 mg/dl) Se glicemia < 72 mg/dl – iniciado dextrose a 1ml/Kg/h; se menor que 42 mg/dl – suspenso insulina Se glicemia > 180 mg/dl – suspenso dextrose e aumentado insulina

Monitorização da glicemia Grupo controle: Controle standard por médico assistente Sem padronização de condutas quanto a hiper e hipoglicemia Monitorização da glicemia Monitorização contínua com eletrodo subcutâneo com aferições de 5/5min Avaliação em tempo não-real Aferição 3x dia da glicemia por método de cada serviço

Objetivos: Comparação entre os grupos Avaliação primária: Seguimento por 7 dias Avaliação da mortalidade Avaliação secundária: Sepse nas duas primeiras semanas Crescimento e incidência de enterocolite necrosante em 28 dias Ocorrência de retinopatia da prematuridade Dias de internação em UTIN Mortalidade até 28 dias de vida Alterações cerebrais

Tamanho da amostra: Previsto: 430 pacientes para nível de significância de 5% Estudo interrompido por comitê de ética após 389 pacientes: Aumento de hemorragia ventricular Aumento de lesões de parênquima Sem diferenças entre resultados da avaliação primária

3. Resultados População:

Características dos RN e mães

Controle da glicose: Média diária de 121±39.6 mg/dl no grupo controle e 112±25.2 mg/dl no grupo de insulina precose (P = 0.007) Mais de 10% das glicemias acima de 180 mg/dl: 33% no grupo controle e 21%no grupo de insulina precoce (Intervalo de confiança 0.25 a 0.72; P = 0.002). Episódios de hipoglicemia: 29% no grupo de insulina precoce vs. 17% no grupo controle (CI, 1.34 to 3.65; P = 0.005). Análise específica – diferenca no número de espisódios de hipoglicemia significante apenas em neonatos com peso > 1 KG (34%, vs. 12% no grupo controle (CI, 1.85 to 8.47; P<0.001).

Nutricão: Oferta calórica menor no grupo controle: (51±13 kcal/Kg/dia vs. 43±10 kcal/Kg/dia no grupo controle P<0.001). Sem diferença quanto a oferta de lipídios e proteinas

Mortalidade: Sem diferença estatística até na data provável do parto (18 de 192 no grupo controle [9%] vs. 28 de 194 no grupo da insulina precoce [14%]; odds ratio, 0.61; 95% CI, 0.33 to 1.15; P = 0.2); Sem diferenças entre grupos para RN menores e maiores que 1 KG Diferença significante na mortalidade nos primeiros 28 dias de vida, mesmo corrigidos fatores de confusão (peso de nascimento e idade gestacional): (P = 0.04); maior no grupo tratado precocemente com insulina (11.9% x 5,75%).

Morbidade:

4. Discussão Uso precoce de insulina em neonatos de muito baixo peso levou a um melhor controle da glicemia e possibilidade de maior oferta calórica Sem diferença estátistica sobre a mortalidade até a data provável do parto e morbidades entre os grupos Houve diminuição na mortalidade até 28 dias de vida no grupo da insulina precoce, com valores estatisticamente significantes Diferenças entre as medias diárias de glicose foram menores que no estudo piloto Maior número de episódios de hipoglicemia em RN com peso > 1 Kg, no grupo da insulina precoce Necessidade de estudo de benefícios em RN com < 1 kg

Ausência de diferenças entre mortalidade + aumento da hipoglicemia : comitê de ética iniciou avaliação não programada no início do trabalho – ECO transfontanela: Aumento de hemorragia ventricular Aumento de lesões de parênquima: leucomalácia periventricular e cistos porencefálicos : 8 de 146 neonatos no grupo da insulina precoce (5.5%) contra 1 de 151 no grupo controle (0.7%). Limitações: Interrupção precoce diminui poder estatístico. 36% de neonatos no grupo controle necesitaram insulina para tratar hiperglicemias – interferência nos resultados. Acompanhamento por curto período Acompanhamento da glicose fora do tempo real.

Apesar de maior oferta calórica, a taxa de crescimento não foi diferente nos grupos Oferta protéica e lipídica igual e baixa nos dois grupos (proteína 1,23 g/Kg/dia) Insulina por apenas 7 dias Desequilíbrio protéico-calórico nos dois grupos

5. Conclusão Estudo tem resultados controversos, como todos os outros Aumento dos episódios de hipoglicemia Necessidade de mais estudos específicos