DA BANCADA À CLÍNICA - HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA Fernanda M. Consolim-Colombo Unidade de Hipertensão Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP

Projetos de Pesquisa no Instituto do Coração (InCor) - 2007 Total Indús. Farmacêutica 548 53 Proj. Tese Doutorado Clínica Experimental 160 115 45

HAS - DA BANCADA À CLÍNICA SIMPÁTICO NA HIPERTENSÃO Compressão Neurovascular do Bulbo Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono ALTERAÇÃO MECANO - ELÁSTICA VASCULAR E BARORREFLEXO. 1984 - JANETTA, 1997,1999 - MORIMOTO: modelos experimentais de CNV em animais corroboram a associação com HA 1991 - KLEINENBERG: confirma associação entre HA e CNV em humanos através de ANGIOGRAFIAS 1992 - NARAGHI: confirma associação entre HA e CNV em humanos através de NECRÓPSIA

RACIONAL 1974 – GUERTZEINSTEIN /FELDBERG: RVL Bulbo é o centro de integração das eferências simpáticas / atividade simpática eferente. 1979 – JANETTA: compressão neurovascular (CNV) do RVL bulbo se associa a HAS no homem. 1984 – JANETTA: provoca HAS no macaco com CNV do bulbo com balão pulsátil. 1999 – MARIMOTO: provoca HAS e hipertonia simpática ratos com técnica semelhante. 1994 - - resultados discrepantes utilizando métodos de imagem (RMN) INTRODUÇÃO 1974 - GUERTZEISTEIN identifica em coelhos as áreas rostrais ventro-laterais (RVL) do bulbo responsáveis pelo efluxo simpático para o sistema cardiovascular; 1979 - JANETTA relata as primeiras observações de associação entre compressão neurovascular (CNV) do bulbo RVL e hipertensão arterial (HA) em humanos

RACIONAL 1974 – GUERTZEINSTEIN /FELDBERG: RVL Bulbo é o centro de integração das eferências simpáticas / atividade simpática eferente. 1979 – JANETTA: compressão neurovascular (CNV) do RVL bulbo se associa a HAS no homem. 1984 – JANETTA: provoca HAS no macaco com CNV do bulbo com balão pulsátil. 1999 – MARIMOTO: provoca HAS e hipertonia simpática ratos com técnica semelhante. 1994 - - resultados discrepantes utilizando métodos de imagem (RMN) PODE REALMENTE A CNV DA REGIÃO RVL BULBO PROVOCAR HIPERTONIA SIMPÁTICA NO HOMEM? INTRODUÇÃO 1974 - GUERTZEISTEIN identifica em coelhos as áreas rostrais ventro-laterais (RVL) do bulbo responsáveis pelo efluxo simpático para o sistema cardiovascular; 1979 - JANETTA relata as primeiras observações de associação entre compressão neurovascular (CNV) do bulbo RVL e hipertensão arterial (HA) em humanos

HAS E COMPRESSÃO NEUROVASCULAR DO BULBO Autores: Sendeski MM; Consolim-Colombo FM; Leite CC; Krieger EM Objetivo: Investigar a associação entre HAS primária e CNV Bulbo Métodos:Dois grupos foram avaliados por meio da Ressonância Magnetica Nuclear (protocolo específico) - 64 pacientes com HAS - 29 indivíduos normotensos

Protocolo RMN – cortes 3 mm, intervalo 1mm, sagitais e coronais, T2 (Dra Claudia C Leite)

Fig 3 – Artéria vertebral esquerda comprimindo o bulbo - deformando. The spectrum of MRI findings in hypertension-related neurovascular compression Fig 1 – Artérias vertebrais na posição normal, afastadas da superfície do bulbo. Fig 2 – Artérias vertebral e cerebelar póstero-inferior esquerdas em contato com o bulbo, sem alteração da superfície. Fig 3 – Artéria vertebral esquerda comprimindo o bulbo - deformando.

Distribuição dos achados de MR de CNVM entre grupos de Normotensos (n=29) e Hipertensivos (n=64) Sendeski e cols. Neuroradiology. 48(1):21-25, 2006

Objetivo/ Método: Avaliar a ANSM Objetivo/ Método: Avaliar a ANSM* em 25 pacientes hipertensos separados em 3 grupos segundo RMN (relação vaso/bulbo) : Normal; Contato, Compressão Intranerve Microelectrode Reference 20 s * Atividade Nervosa Simpática Muscular - Registro direto da descarga nervosa do nervo peroneo - microneuronografia.

Atividade Simpática Nervosa Muscular em hipertensos segundo RMN Pressão Arterial (mmHg) ASNM (spikes/min) H – normal MR (N – 9) 176 ± 6/111 ± 5 22 ± 3 H – contato (N – 7) 175 ± 5/106 ± 8 17 ± 1 H – compressão 180 ± 9/109 ± 11 33 ± 4 ** Sendeski e cols. Hypertension. 48(1):21-25, 2006

SUMÁRIO E CONCLUSÃO Os estudos de ressonância magnética nuclear freqüentemente mostram sinais de compressão neurovascular bulbar em pacientes hipertensos. No entanto, é necessário identificar o grau de compressão (simples contato ou compressão), porque somente quando há real compressão é que se demonstra hiperatividade do simpático.

ASNM de ML, fem, 56 anos, usando 6 classes anti-hipertensivos com Compressão NVB pela RMN 65 spikes/min 10s Pressão Arterial (mmHg) ASNM ECG SANGRAMENTO SNS - TRATAMENTO CIRÚRGICO

HAS - DA BANCADA À CLÍNICA SIMPÁTICO NA HIPERTENSÃO Compressão Neurovascular do Bulbo Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono ALTERAÇÃO MECANO - ELÁSTICA VASCULAR E BARORREFLEXO. 1984 - JANETTA, 1997,1999 - MORIMOTO: modelos experimentais de CNV em animais corroboram a associação com HA 1991 - KLEINENBERG: confirma associação entre HA e CNV em humanos através de ANGIOGRAFIAS 1992 - NARAGHI: confirma associação entre HA e CNV em humanos através de NECRÓPSIA

Síndrome da Apnéia obstrutiva do Sono - modelo de HAS neurogênica Portanto, os períodos de apnéia sucessivos à noite causando ativação dos quimiorreceptores periféricos e centrais associado à alterações neurais associadas ao sono, manobra de Mueller etc justificam as grandes oscilações observadas na PA de pacientes portadores de SAOS. Somers, V.K. et. al. J.Clin.Invest. 1995; 96: 1897-904.

RACIONAL Síndrome de Apnéia Obstrutiva do Sono (AOS) está frequentemente associada a HAS Episódios repetidos de AOS aumentam a atividade simpática pela estimulação dos quimioreceptores Uma maior sensibilidade do Quimioreflexo pode ser detectada em pacientes com AOS

RACIONAL Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono (AOS) está frequentemente associada a HAS Episódios repetidos de AOS aumentam a atividade simpática pela estimulação dos quimioreceptores Uma maior sensibilidade do Quimioreflexo pode ser detectada em pacientes com AOS Mudanças no volume / pressão intratorácicos durante episódios de AOS podem alterar sensibilidade do reflexo cardiopulmonar ?

SENSIBILIDADE DO REFLEXO CARDIOPULMONAR EM HIPERTENSOS COM E SEM SAOS Autores: Maria Angela Cassas Coelho; Consolim-Colombo FM; Guerra G; Togeiro S; Lorenzi G; Krieger EM Objetivo: Avaliar se a presença da SAOS em pacientes hipertensos modifica a sensibilidade do reflexo cardiopulmonar Métodos: Avaliação da reatividade vascular (pletismografia) em 3 grupos / condição de repouso e durante aplicação de pressão negativa nos membros inferiores (PNMI) - 15 pacientes com HAS (com e sem SAOS) e 8 indivíduos normotensos

Efeitos da aplicação de pressão negativa nos MMII MBP (mmHg) CVP (mmHg) HR (bpm) SF (Percent) FBF (Percent) LBNP(mmHg) Jonhson et al. Cir Res. 1974. 34:515-24

Câmara de Pressão negativa nos MMII

* Protocolo * Recuperação 15’ 5 min. -10 mmHg Basal 5 min. Basal

(2 min. iniciais vs 2 min. finais) Resistência vascular do antebraço em resposta a PNMI (-10 e -40 mmHg) - grupos Controle, HAS com e sem SOAS (2 min. iniciais vs 2 min. finais) 23 26 39 45 36 41 40 46 30 48 22 5 15 25 35 55 Controle HAS SEM SAOS HAS COM SAOS -10 mmHg -40 mmHg Resistência (UR)

CONCLUSÕES Os dados sugerem que a sensibilidade do reflexo cardiopulmonar está alterada em pacientes hipertensos com SAOS A piora da sensibilidade, proporcional a maior redução de volume, sugere comprometimento também do baroreflexo Estas alterações podem participar do aumento da atividade simpática detectada em portadores de SOAS

HAS - DA BANCADA À CLÍNICA SIMPÁTICO NA HIPERTENSÃO Compressão Neurovascular do Bulbo Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono ALTERAÇÃO MECANO - ELÁSTICA VASCULAR E BARORREFLEXO. 1984 - JANETTA, 1997,1999 - MORIMOTO: modelos experimentais de CNV em animais corroboram a associação com HA 1991 - KLEINENBERG: confirma associação entre HA e CNV em humanos através de ANGIOGRAFIAS 1992 - NARAGHI: confirma associação entre HA e CNV em humanos através de NECRÓPSIA

RACIONAL A Hipertensão crônica se acompanha de queda da sensibilidade do barorreflexo. Dados experimentais demonstram que alterações mecano-elásticas da parede vascular (distensibilidade, complacência) podem alterar a sensibilidade dos barorreceptores que aí se localizam. Disfunção autonômica no DMII, incluindo menor sensibilidade do baroreflexo, se associa a maior morbimortalidade cardiovascular INTRODUÇÃO 1974 - GUERTZEISTEIN identifica em coelhos as áreas rostrais ventro-laterais (RVL) do bulbo responsáveis pelo efluxo simpático para o sistema cardiovascular; 1979 - JANETTA relata as primeiras observações de associação entre compressão neurovascular (CNV) do bulbo RVL e hipertensão arterial (HA) em humanos

RACIONAL A Hipertensão crônica se acompanha de queda da sensibilidade do barorreflexo. Dados experimentais demonstram que alterações mecano-elásticas da parede vascular (distensibilidade, complacência) podem alterar a sensibilidade dos barorreceptores que aí se localizam. Disfunção autonômica no DMII, incluindo menor sensibilidade do baroreflexo, se associa a maior morbimortalidade cardiovascular PODE UMA ALTERAÇÃO MECANO-ELÁSTICA, NA AUSÊNCIA DE HIPERTENSÃO NO HOMEM, PROVOCAR QUEDA DA SENSIBILIDADE DO BARORREFLEXO? INTRODUÇÃO 1974 - GUERTZEISTEIN identifica em coelhos as áreas rostrais ventro-laterais (RVL) do bulbo responsáveis pelo efluxo simpático para o sistema cardiovascular; 1979 - JANETTA relata as primeiras observações de associação entre compressão neurovascular (CNV) do bulbo RVL e hipertensão arterial (HA) em humanos

Increased arterial stiffness and impaired baroreflex sensitivity are correlated in normotensive individuals with type 2 diabetes Autores: Marcus V B Malachias, Luiz A Bortolotto, Dante M A Giorgi, Heno F Lopes, Grazia M Guerra, Eduardo M Krieger Objetivo: Correlacionar a complacência vascular com a sensibilidade do baroreflexo em pacientes com DM II e valores normais de pressão arterial Métodos: Avaliação da Velocidade da Onda de Pulso (VOP) e das respostas de frequencia cardíaca duante manobras de Valsalva e infusão IV drogas vasoativas (fenilefrina e nitroprussiato sódio) - 15 pacientes com DM II (PA < 130/80 mmHg) e 10 controles

Velocidade da Onda e Pulso CCA CR CF RA FA A D B  T

Rigidez Arterial avaliada pela VOP (segmentos carótida-femoral e carótida-radial) em pacientes com DM II e Controles 10,61 9,79 8,89 8,14 2 4 6 8 10 12 PWV C - F PWV C - R Controles DM II p= 0,0005 p= 0,0008 Submitted, 2007

Sensibilidade do Baroreflexo (BRS) Manobra de Valsalva Fase 2 Fase 4 Infusão Nitroglicerina: Infusão de Fenilefrina: Submitted, 2007

A sensibilidade do baroreflexo está diminuída em pacientes com DM II normotensos. Valsalva Manoeuver Reflex / phase Tachycardia reflex in phase 2 Drug Nitrogliceryn Phenylephrine Control Diabetes Mean SD Mean SD Mean SD Mean SD Submitted, 2007

Correlação entre Rigidez Arterial e Sensibilidade do Baroreflexo VOP - CF x resposta taquicárdica (Fase 2 Manobra de Valsalva) VOP - CF x resposta taquicárdica (NItroglicerina) Note: r  Spearman correlation. Submitted, 2007

SUMÁRIO E CONCLUSÃO Em pacientes diabéticos tipo 2 normotensos: 1) Rigidez aórtica está aumentada. A sensibilidade do barorreflexo está deprimida Existe correlação entre as respostas Podemos concluir que a depressão da sensibilidade do barorreflexo pode depender, em parte, do aumento na rigidez aórtica que ocorre neste grupo de pacientes mesmo na ausência de hipertensão arterial.

Obrigada

Influência dos polimorfismos do receptor adrenérgico β2 na regulação cardiovascular de jovens normotensos Tese de doutorado Aluna: Magda Maya Atala Orientadora: Dra Fernanda M. Consolim-Colombo Unidade de Hipertensão e Laboratório de Genética, InCor-FMUSP

Sympathetic β1-adrenergic receptor stimulation increases if and iCa opening + activation Levick JR, An Introduction to Cardiovascular Physiology, 2nd edition, 1994

* Proteína normal A A A T T TG A A T T T TG Proteína anormal Variabilidade Genética & Polimorfismos ► SNPs (single-nucleotide polymorphisms) ► Tipo deleção / inserção Seqüência de DNA Proteína normal Indivíduo 1 A A A T T TG A A T T T TG Indivíduo 2 Proteína anormal Indivíduo 3 A A C T T TG *

Delta % das variáveis de modulação autonômica para o coração, basal e “tilt test“ polimorfismo do receptor adrenérgico β2 Gln27Glu Gln/Gln Gln/Glu Glu/Glu p N 106 88 19 Δ Variância RR 69,37 (38,76—138,76) 70,01 (48,37—131,26) 57,55 (43,52—86,48) 0,503 Δ LF nu 130,54 (91,86—188,81) 153,84 (115,57—219,30) 168,67 (99,30—232,90) 0,027* Δ HF nu 44,49 (25,93—71,49) 44,01 (26,58—59,66) 50,94 (34,21—72,87) 0,389 Δ LF/HF nu 280,98 (162,85—498,89) 395,43 (252,46—708,63) 347,93 (161,44—639,86) 0,014* Δíndice alfa LF 55,07 (44,01—81,96) 66,35 (45,58—84,15) 75,72 (40,56—90,48) 0,192

“Com esta nova droga o colesterol se forma fora do corpo, onde ele não pode obstruir as artérias !”