A placenta na criança com mais de 36 semanas de gestação com encefalopatia neonatal: um estudo de caso controle The placenta in infants >36 weeks gestation with neonatal encephalopathy: a case control study Breda C Hayes, Sharon Cooley, Jennifer Donnelly et al (Dublin, Ireland) Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013 (May);98:F233–F240. Apresentação: Dario Nogueira, Leônidas Gripp, Nicole Campos Coordenação: Paulo R. Margotto O que já se sabe sobre este assunto ▸ A presença de uma placenta avaliada como anormal está associado com uma duplicação em risco de encefalopatia neonatal (NE). ▸ Há poucos estudos relatados da placenta

“A descrição de uma doença fetal, a menos que venha acompanhada pela observação da placenta, está incompleta.” Ballantyne,1982

Introdução A placenta é uma importante, mas muitas vezes ignorada, fonte de informações. Estudos falam que a presença de uma placenta classificada como anormal estava associada com uma duplicação no risco de encefalopatia neonatal (EN).

Introdução No entanto, poucos estudos controlados da placenta em EN são relatados. O objetivo deste estudo foi determinar características placentárias associadas com a encefalopatia neonatal e correlacionar estes achados com o grau de encefalopatia e com o com-prometimento do neurodesenvolvimento da criança

Metodologia Local: Estudo realizado na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN), Hospital de Rotunda, em Dublin, na Irlanda.

Metodologia Seleção de casos: 245 RN foram internados com EN hipóxico-isquêmica nas primeiras 48 h após o nascimento de jan/2001 a dez/2008. Jan/2001 a jul/2005: 98 (retrospectivamente). Jul/2005 a dez/2008: 147 (prospectivamente). Perdas: 8 (não localizaram relatório materno). Amostragem final: 237 Critérios de exclusão: Crianças admitidas de fora; Gestação <36 semanas concluídas; Anomalia congênita maior; Qualquer causa primária de NE diferente da hipóxico-isquêmica; Casos nascido entre janeiro de 2001 e julho de 2005 (98 crianças) foram identificados retrospectivamente. Aqueles admitidos entre julho de 2005 e Dezembro 2008 (147 crianças) foram identificados prospectivamente

Metodologia Seleção de casos: EN foi classificada em graus 1, 2 ou 3(classificação de Sarnat and Sarnat, 1976). Exame placentário foi realizado em 141 crianças 76 grau 1, 46 grau 2, 19 grau 3. Achados comuns nas crianças avaliadas: Apgar ≤ 5 nos primeiros 10`; Necessidade de ressuscitação contínua (incluindo ventilação endotraqueal ou máscara) pelo 10 min após o nascimento; Acidose na primeira hora de nascimento (pH arterial ou capilar ≤ 7,10). A frequência desses achados era diretamente proporcional ao grau da EN. 93/155 (60%) dos RN com grau1; 47/61(77%) dos RN com grau 2; 21/21(100%) dos RN com grau 3. Casos nascido entre janeiro de 2001 e julho de 2005 (98 crianças) foram identificados retrospectivamente. Aqueles admitidos entre julho de 2005 e Dezembro 2008 (147 crianças) foram identificados prospectivamente

Nota De acordo com Sarnat e Sarnat virtualmente 100% dos RN do estágio 1 terão follow-up neurológico normal; 80% dos pertencentes ao estágio2 serão neurologicamente normais; os anormais serão os que ficaram neste estágio por mais de 5-7 dias. Daqueles com encefalopatia grave (estágio 3) morrerão 50% enquanto a outra metade desenvolverá seqüelas neurológicas graves ( paralisia cerebral, retardo mental, epilepsia, microcefalia, etc) Esta avaliação pode ser realizada ao nascer, mas deve ser repetida com 72 horas, com o RN mais estável. Deve também se atentar para o fato de que a sedação e o uso de anticonvulsivantes podem mascarar os resultados desta avaliação. Retirado do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, Editado por Paulo R. Margotto (2013):Asfixia Neonatal por Carlos A. M. Zaconeta, Fabiano Cunha Gonçalves, Paulo R. Margotto, 2013

Metodologia Seleção de controles: Amostra obtida de um subgrupo de outro projeto de pesquisa intitulado “O impacto da Trombofilia Adquirida no bem-estar materno e fetal em uma população de primigestas de baixo risco”. O subgrupo foi escolhido aleatoriamente a partir de RN com uma gestação >36 semanas sem hospitalização e um pH ≥ 7.0. Amostragem final: 309 Todas as placentas dos controles foram avaliadas pela patologia. Justificativa: Foi realizado o estudo histológico de todas as placentas dessas gestantes.

Metodologia Seleção de controle: Critérios de inclusão: Primigesta caucasiana, com idade entre 18-40 anos e com gestação única. Critérios de exclusão: Anomalia fetal; Abortamento anterior; Presença de condição médica crônica em curso; Uso de medicações ou drogas; História pessoal ou familiar de trombose; Testes positivos para HIV, hepatites B e C ou outras doenças venéreas; Má compreensão de Inglês.

Metodologia Aquisição dos dados: Realizado revisão dos prontuários médicos para obtenção das histórias maternas e neonatais. Calculado a razão peso placentário / peso ao nascer (PW/BW). Os percentis da razão foram determinados com base no sexo e na Idade Gestacional (IG) do recém-nascidos (RN), usando curvas de percentil.

Metodologia Exame da placenta: Todas examinadas no período neonatal por um único patologista, que desconhecia a condição clínica das crianças. Todos os dados foram obtidos a partir de relatório da patologia da placenta conforme escrito no momento do exame.

Metodologia Avaliação do neurodesenvolvimento: Todas os RN CASOS foram submetidos avaliação neuropsicomotor Crianças com Paralisia Cerebral: Escala de Classificação Funcional Motora Grosseira Sistema de Classificação de Habilidade Manual. Crianças sem Paralisia Cerebral: Idade > 42 meses Avaliação Neuropsicológica do Desenvolvimento (NEPSY 2) Bateria de Avaliações do Movimento para Criança (MABC 2) Classificação do Comportamento da Função Executiva (BRIEF) Check-List do Comportamento Infantil (CBCL) Idade < 42 meses Escala de Desenvolvimento Infantil de Bayley (BSITD 3)

Metodologia Exames de imagem: Alguns RN foram submetidos a ressonância magnética (RMN) para avaliação das lesões cerebrais. As imagens foram avaliadas por consultores (neurologista e radiologista pediátricos) “cegos”. As imagens foram “rankiadas” como descrito por Barkovich et al.

Metodologia Métodos estatísticos: Análise de variância Teste t peso ao nascer- grupo de variância desiguais Teste t gestação + PW/BW – variáveis contínuas dois ou múltiplos grupos de igual variância Mann-Whitney + teste U peso placentário dados não paramétricos RRR graus de encefalopatia Regressão logística multinomial Utilizado para determinar a relação entre o número de alterações presentes na placenta e os desfechos no RN.

Resultados Análise patológica da placenta: Peso placentário: IG média: Caso: 141 (76 grau 1, 46 grau 2, 19 grau 3) Controle: 309 Peso placentário: Caso: 138 (75 grau 1, 45 grau 2, 18 grau 3) Controle: 307 Peso médio dos casos > peso médio dos controles (p <0,05) IG média: Casos: 39,41 ± 1,66 sem Prematuridade: 8,5% / Pós-datismo: 27,7% Controles: 39,74 ± 1,48 sem Prematuridade: 2,3% / Pós-datismo: 35,0% evento sentinela documentado (definida como a presença de rotura uterina, descolamento prematuro da placenta ou distócia de ombro).

Resultados Sexo: Casos: masculino (89/57,4%) Controle: masculino (147/49,0%) Em 31 (22%) dos casos foi encontrado algum Evento Sentinela: 16 grau 1, 9 grau 2, 6 grau 3 Ruptura uterina, descolamento de placenta, distocia de ombro. PW/BW (ìndice placentário) Foi um fator significativo para os graus 1 e 2 de encefalopatia, mas não para o grau 3. A presença de imaturidade dos vilos, maturação acelerada das vilosidades, deposição de fibrina ou trombose perivilar não foi significativa na análise univariada. evento sentinela documentado (definida como a presença de rotura uterina, descolamento prematuro da placenta ou distócia de ombro).

Análise de Regressão Multinomial (TABELAS 1, 2 E 3): Evidência de hemorragia placentária foi significante para o desenvolvimento de todos os graus de encefalopatia. Quanto maior a razão PW/BW maior o risco para desenvolver EN, sendo esse risco maior nos graus 1 e 2. Idade materna ≥ 30 anos não foi um fator significativo quando a análise foi ajustada pela paridade. Apesar da história materna de diabetes, hipertensão e pré-eclampsia serem significantes, os intervalos de confiança foram grandes. A presença de infecção e/ou inflamação placentária foi significativa em lactentes com uma história de grau 1 EN. Corioamnionite, vasculite e funisite significativas no grau 1 Vilosites no grau 2. Funisite no grau 3.

Análise de Regressão Multinomial: Aumento de glóbulos vermelhos nucleados (NRBC) teve RR=10,18; p <0,001 (IC 3,95-26,15 95%). Hemorragia intervilositária foi o local mais fortemente associada com o desenvolvimento posterior de EN. Frequência de hemorragia (p = 0,03) e de NRBC (p = 0,037) na placenta diferiu significativamente entre os RN com ou sem um evento sentinela. A freqüência de vilosite (p = 0,118), funisite (p = 0,625), fagocitose meconial (p = 0,286), maturação acelerada das vilosidades(P = 0,105) e imaturidade das vilosidades (p = 0,807) não diferiram significativamente entre esses grupos. A probabilidade de EN aumenta proporcionalmente ao número de lesões na placenta (significativo).

Resultados Patologia Placentária + RM Cerebral (TABELA 4) 56 casos foram submetidos a ambos exames. Resultados: Não houve correlação entre histologia da placenta e do padrão de lesão visto na RM cerebral. Justificativa: Pequeno tamanho da amostra em cada categoria de lesão.

Resultados e Achados Placentários 15/141 (10.6%) dos RN morreram no período neonatal. Dos 126 restantes, 95 (75.4%) continuaram realizando avaliações de “follow-up”. As crianças perdidas no “follow-up” tinham mais padrão de grau 1 EN, sendo mais facilmente dispensadas do atendimento clínico. 13/95 (13.7%) foram diagnosticadas com paralisia cerebral. Todas tinham mais de 2 anos de idade ao diagnóstico. As 82 crianças restantes: < 2 anos: 30 > 2 anos: 52

Resultados e Achados Placentários (TABELA 5) Avaliadas com BSITD3: idade 15 a 41 meses (média de 28,4 meses, mediana 28 meses). Avaliadas com NEPSY2, MABC2, CBCL e BRIEF: idade 3a+6m a 8a+9m. Das 82 crianças sem paralisia cerebral, 45 (54.9%) apresentaram resultados acima ou dentro da faixa de normalidade para a avaliação do neurodesenvolvimento. As 37 (45,1%) restantes ficaram abaixo da normalidade em pelo menos uma avaliação.

Resultados e Achados Placentários A presença de números aumentados de lesões na placenta se associou signicativa-mente a um pior resultado nas avaliações do neurodesenvolvimento, independente do grau de encefalopatia. Presença de 4 ou mais lesões placentárias resultaram em morte ou em paralisia cerebral em 11 (36,7%) de 30 crianças.

Discussão Este estudo Identificou fatores e números de lesões placentárias e as relacionou, independentemente, com um aumento no risco de EN e com comprometimento do neurodesenvolvimento a longo prazo. Estudos anteriores apontam mecônio e a hemorragia intervilositária como fatores fortemente relacionados ao risco de EN. Mecônio: Causa vasoconstrição venosa umbilical -> necrose e sofrimento fetal; Relacionado: baixo Apgar, sofrimento fetal e acidose (pH arterial <7,19) Hemorragia intervilositária Diminuição do fluxo placentário > insuficiência placentária > restrição do crescimento fetal (CIUR) Neste estudo, a relação entre hemorragia intervilositária e presença de trombos, quando combinadas, se mostra significativa para a EN.

Combinação baixo peso + placenta pesada> elevado risco de EN. Discussão PW/BW (ÌNDICE PLACENTÁRIO RELATIVO) é um bom preditor de risco a curto prazo para EN nos RN. Combinação baixo peso + placenta pesada> elevado risco de EN. Mecanismo desconhecido. *Má perfusão placentária, levando a edema de vilosidades? Presente em apenas 5 casos. *Imaturidade das vilosidades, levando a insuficiência placentária? Não apresentou significância.

Discussão Por que o PW/BW não apresentou signi-ficância no grau 3 de EN? Pequeno tamanho da amostra (18 crianças)? Hipertrofia placentária é uma resposta à adversidade e atua como fator protetor no grau 3 ? Literatura apresenta PW/BW > 0,1 como risco significativo de Apgar < 6 Valores de PW/BW variam de 0,1425 a 0,17. O estudo se encontra dentro dessa variação. PW/BW pode ser usado como marcador para CIUR. CIUR é um fator de risco bem conhecido de asfixia perinatal.

Discussão PW/BW elevada pode refletir alterações enzimáticas. Edwards et al Baixa atividade da 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-OHSD) Converte glicocorticóides a produtos inativos. Diminuição da atividade enzimática implica maior exposição aos glicocorticóides, baixo peso e placenta pesada.

Discussão Inflamação/infecção: Existe maior associação entre inflamação/infecção com graus inferiores de EN Apesar disso, quando as causas de infecções são analisadas individualmente, observa-se a associação de infecções de longa data com graus mais elevados de NE. Logo, a exposição prolongada a fatores infecciosos aumenta o risco de NE mais grave.

Discussão Glóbulos vermelhos nucleados (NRBC): Marcador intrauterino de estresse. Há elevação no nº de eritroblatos 6-12h após o início da hipoxia. Sua presença na circulação fetoplacentária indica estresse perinatal por um tempo presumível.

Achados placentário x Ressonância magnética cerebral: Discussão Achados placentário x Ressonância magnética cerebral: Este trabalho não encontrou relação entre características placentárias e padrão de lesão cerebral. Todavia um recente estudo encontrou significativa relação entre corioamnionite aguda + vasculite fetal + mecônio com lesões cerebrais na RM (Wintermark P et al, 2011). Mas não observou-se um padrão específico de lesào cerebral. Estudos com amostras maiores são necessários para tentar estabelecer esta relação.

Discussão Vieses: Não houve pareamento quanto a idade gestacional e gênero entre casos e controles. A frequência de diabetes materno foi semelhante entre os dois grupos. História de tabagismo não estava disponível. Amostra de controles foi formada somente por mulheres caucasianas. Porém estudos demonstraram que tabagismo e etnia mantêm inalterada a relação PW/BW, mudando igualmente peso do RN e da placenta.

Discussão Vieses: Fatores relacionados ao pré-natal antes das 20 semanas não foram analisados, assim como fatores socioeconômicos. Possibilidade de viés negativo de apuração no grupo de controle. Lesões placentárias (por exemplo, hemorragia intervilositária) podem não ter sido mencionadas no relatório da patologia por terem sido consideradas normais (patologistas diferentes).

Conclusão As características da placenta estão relacionadas de forma independente ao risco de EN. As lesões placentárias apresentam sinergismo, levando a efeitos a curto e longo prazo. Isso demonstra a importância da solicitação da análise da placenta em portadores de EN. A análise placentária pode ajudar a identificar a novas teoria para patogênese da EN. Logo, deve-se incentivar pesquisas nessa área a fim de identificar novas terapias para a doença.

NE: encefalopatia neonatal

O que este estudo acrescenta ▸ Alta relação peso placentário/peso nascimento é um marcador para crianças em situação de risco deficiente tolerância do processo de trabalho de parto. ▸ A presença de hemorragia, mecônio fagocitose, marcadores de infecção / inflamação e aumento de glóbulos vermelhos nucleados na patologia placentária associa-se com um risco aumentado de encefalopatia neonatal A relação sinérgica entre lesões placentárias existe para de encefalopatia e neurodesenvolvimento a longo prazo.

Nota do editor do site www.paulomargotto.com.br Dr. Paulo R. Margotto CONSULTEM TAMBÉM! Estudando Juntos

Significado perinatal do peso da placenta Paulo R. Margotto A placenta humana desempenha um papel central na regulação do crescimento fetal, estabelecendo um máximo tamanho fetal que pode estar ligado a um dado tamanho placentário O exame cuidadoso da placenta pode provê conhecimentos a respeito do ambiente intrauterino antes do nascimento. Em um estudo envolvendo 38.351 placentas, Naye (1987) relatou associação entre o excesso de peso placentário com baixo Apgar, desconforto respiratório, anormalidades neurológicas que persistiam na idade de 7 anos e óbito neonatal. O peso da placenta abaixo do percentil 10 ou acima de percentil 90 deveria alertar ao patologista para distúrbios materno-fetais.Desvio dos extremos do peso da placenta é uma indicação para o exame da placenta na busca de uma explicação.

O edema viloso é a causa mais freqüente de aumento de peso da placenta, sendo uma freqüente causa de morbimortalidade perinatal antes da 35ª semana de gestação . O edema viloso é raro antes de 22 semanas, sendo mais freqüente entre 25 e 32 semanas de gestação, diminuindo progressivamente na freqüência e severidade a seguir. O edema vilositário é máximo logo após o sofrimento fetal e lentamente diminui, mesmo que o sofrimento continue possibilitando assim ao patologista determinar se a hipóxia intraútero ocorreu durante o trabalho de parto e nascimento ou alguns dias antes . Estudo morfométrico tem evidenciado redução do espaço interviloso com redução do fluxo sangüíneo materno interviloso, comprometendo a oxigenação fetal. Como o edema é intracelular, o feto torna-se hipóxico pela compressão dos vasos sangüíneos dentro dos vilos. A extensão e a severidade do edema viloso correlacionam-se inversamente com o pH e a PaO2 arterial umbilicais . Edema viloso, severo e difuso apresenta grande correlação com baixo Apgar, necessidade de reanimação ao nascer e necessidade de ventilação após o nascimento, desenvolvimento precoce de dificuldade respiratória (doença da membrana hialina e apnéia) e morte, podendo também causar lesões hipóxicas cerebrais tipo hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. Algumas destas anormalidades neurológicas persistiram de tal forma que na idade de 7 anos, elas foram 33% mais freqüentes quando as placentas eram mais pesadas do que quando elas eram de peso normal . Entre outras causas do edema viloso se destacam diabetes mellitus, incompatibilidade pelo Rh e infecções placentárias como a sífilis, toxoplasmose e citomegalovirus e corioamnionite (o edema viloso esteve presente em 86% dos casos).

O maior interesse em avaliar o peso da placenta consiste em detectar discrepâncias entre o peso placentário e o fetal, em particular nos RN com restrição do crescimento intrauterino. Assim, é necessário que o médico que assiste o RN, em especial na sala de parto, tenha o conhecimento das associações de alterações do crescimento fetal e placentário para uma adequada assistência a estes RN e a correlação direta destas associações com patologias perinatais. O exame da placenta pode provê esclarecimento a respeito do ambiente intrauterino . O interesse no peso da placenta tem resurgido com a hipótese da “origem fetal” de Barker que propõe que um deficiente ambiente intrauterino é um fator de risco para o desenvolvimento de hipertensão arterial e diabetes na vida adulta.

J Pediatr (Rio J). 1995 Jan-Feb;71(1):11-21 Artigo Integral [Intrauterine growth curves: study of 4413 single live births of normal pregnancies]. Margotto PR. J Pediatr (Rio J). 1995 Jan-Feb;71(1):11-21 TESE DE DOUTORADO (Centro Latinoamericano de Perinatologia e Desenvolvimento Humano-CLAP/ OPS / OMS, Montevideo, Uruguai) CRESCIMENTO INTRA-UTERINO: Percentis de peso, estatura e perímetro cefálico ao nascer de recém-nascidos únicos de gestações normais e Autor(es): Paulo R. Margotto

PLACENTA E DOENÇA CORONARIANA: Tamanho materno e tamanho da placenta prevêem doença coronariana em homens Eriksson JG ET AL. Apresentação: Eslei Judson Lisboa Leitão, Luciana M. M. Santiago, Tairone Pires Castro, Paulo R. Margotto A associação entre baixo peso ao nascer e doença coronária reflete combinações do tamanho do corpo materno e do tamanho da placenta que restringe a nutrição fetal e crescimento a a Programação do Feto

OBRIGADO! Ddo Dario Nogueira Yuri, Ddo Leônidas Gripp, Dr. Paulo R. Margotto e Dda Nicole Campos