Toxicologia A Toxicologia não é uma ciência nova. Inicialmente tratada como um ramo da medicina, hoje em dia ela é considerada como uma ciência de caráter multidisciplinar onde bases teóricas e metodológicas de várias áreas atuam juntas (ex. biologia, química, farmácia, medicina, etc.)  visão da ciência integrada.

Toxicologia A palavra tókson, em grego, quer dizer “arco e flecha”, sendo que a forma adjetiva toksikós significaria “relativo a arco e flecha”. Curiosamente o significado da expressão toksikón phármacon, “veneno para flecha”, fundiu-se e a palavra toxicum (tóxico), passou a ser utilizada como “veneno em geral”. Assim sendo, inicialmente a Toxicologia foi definida como a “ciência do estudo dos venenos”. Homens primitivos  usavam seus conhecimentos sobre os venenos de animais e plantas para guerrear, caçar e muitas vezes para remover membros indesejáveis de suas sociedades.

Toxicologia Ambiental Toxicologia Ambiental é ...a ciência que estuda os efeitos nocivos das substâncias sobre os organismos vivos, além de avaliar os riscos dessas substâncias para a saúde humana. ■ Venenos extraído de animais eram usados para caçar ■ Papiro de Ebers, um dos documentos mais antigos que registra ±800 princípios ativos 1500 a.C. ■ Mitridades (120-63 a. C.) primeiros testes toxicológicos em “escravos” ■ Veneno x antídoto ■ Venenos nas flechas em tribos ■ Uso dos venenos- acidental e intencional

Toxicologia Ambiental 1493-1541 Paracelsus “Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta diferencia o veneno do remédio” “Pai da Toxicologia” Princípios básicos da Toxicologia

Xenobiótico (Agente tóxico) Qualquer substância química que interagindo com um organismo vivo, é capaz de produzir um efeito tóxico seja este uma alteração funcional ou a morte.

Toxicidade Capacidade inerente a uma substância química de produzir efeito adverso ou nocivo sobre um organismo vivo

Risco É a probabilidade do aparecimento de um efeito nocivo devido à exposição à uma substância química.

Testes de Toxicidade

Toxicidade

Testes de Toxicidade exame anato-patológico (aspectos macro e microscópico) peso dos orgãos crescimento do animal exames fisiológicos exames bioquímicos estudos do comportamento efeito sobre a fertilidade e feto DE50 e DL50 CE50 e CL50 No Brasil, a Resolução 1/78 (D.O. 17/10/78) do Conselho Nacional de Saúde, estabelece 5 tipos de ensaios de toxicidade: Aguda, Sub-aguda, Crônica, teratogenicidade, embriotoxicidade e estudos especiais (estudos de comportamento, carcinogênicidade e outros)

Testes de Toxicidade Aguda Este estudo é caracterizado pela administração ou exposição da substância química numa dose única (ou múltipla num espaço de 24 horas), utilizando pelo menos duas espécies. A DL50 (e CL50) é a prova mais comum de toxicidade aguda. Os principais objetivos deste estudo são: avaliar a toxicidade intrínseca do Agente Tóxico ou substância avaliar a suscetibilidade das espécies identificar órgãos alvo promover informações para o delineamento e seleção dos níveis de dose para estudo mais prolongados (toxicidade crônica)

Exposição de curta duração: Toxicidade Aguda Uma ou várias exposições, Período de exposição igual ou menor a 24 horas; O agente químico é rápidamente absorvido e produz efeito agudo, intoxicação. Determinação da DL50, dose usada para calcular o IT.

DL50 - Dose letal 50 Geralmente é o primeiro experimento com uma nova substância química DL50 é a dose de uma substância química necessária para causar a morte em 50% dos animais em experimentação

DL50 - Dose letal 50

Avaliação da Toxicidade teste

Avaliação da Toxicidade O índice terapêutico (IT) é calculado pela relação: DL50 IT = DE50 Onde: DL50 é a dose letal para 50% da população analisada e DE50 é a dose efetiva para 50% da mesma população. Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as doses médias e elas não representam, significativamente, as relações dose-resposta. Sempre que possível é indicado um outro parâmetro que expressa segurança, qual seja a Margem de Segurança.

Avaliação da Toxicidade Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as doses médias e elas não representam, significativamente, as relações dose-resposta.

Avaliação da Toxicidade A margem de segurança (MS) é calculada pela relação: DL1 MS = DE99 Onde: DL1 é a dose letal para 1% da população estudada e DE99 é a dose efetiva para 99% da mesma população.

Faixas de doses letais de várias substâncias Testes de Toxicidade Aguda Faixas de doses letais de várias substâncias Dose Letal (g/ kg) Substâncias Naturais Substâncias Sintéticas > 10 açúcar 1 NaCl (sal) e etanol malation 0,1 cafeína DDT, tilenol 0,01 - 0,001 nicotina Paration, estricnina (mg/kg) Toxina da cascavel Aflatoxina-B (amendoim) 0,00001 Toxina do tétano e do botulismo

Tabela de Toxidade Relativa por Ingestão CLASSIFICAÇÃO DE TOXIDADE POR VIA DE EXPOSIÇÃO   Diversos são os índices de toxidade disponíveis na literatura técnica pertinente à toxicologia, e cada um deles destina-se a uma aplicação relacionada à proteção da saúde humana ou de sistemas ecológicos específicos. Como já visto anteriormente, a toxidade também depende da via de exposição. Relacionam-se, a seguir, as principais vias pelas quais os produtos perigosos podem atingir os seres vivos. Tabela de Toxidade Relativa por Ingestão  CLASSE DE TOXIDADE Provável Dose Letal Oral Super Tóxico < 5mg/kg Extremamente Tóxico 5,1-50 mg/kg Muito Tóxico 51-500 mg/kg Moderadamente Tóxico 0,51 - 5 g/kg Ligeiramente Tóxico 5,1 - 15 g/kg Praticamente Atóxico Maior do que 15 g/kg Fonte: CROWL,1995

Principais efeitos deletérios 1. Alterações cardiovasculares e respiratórias; 2. Alterações do sistema nervoso; 3. Lesões orgânicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc; 4. Lesões carcinogênicas / tumorigênicas; 5. Lesões teratogênicas (malformações do feto); 6. Alterações genéticas aneuploidização - ganho ou perda de um cromossomo inteiro. clastogênese - aberrações cromossômicas com adições, falhas, re-arranjos de partes de cromossomos. mutagênese - alterações hereditárias produzidas na informação genética armazenada no DNA (ex. radiações ionizantes).

7. Infertilidade - masculina, feminina ou mista. teratogênese - provocada por agentes infecciosos ou drogas. aborto - precoce ou tardio 8. Alterações da capacidade reprodutora 9- Alguns exemplos: Vitamina A - Atraso mental; cérebro e coração. Talidomida - Coração e membros. Fenobarbital - Palato; coração; atraso mental. Álcool - Defeitos faciais; atraso mental. Cloranfenicol - Aplasia medular

Testes de Toxicidade Sub-Crônica O tempo de exposição deste estudo é de 1 a 3 meses. É usado 3 doses experimentais (mínima, intermediária e máxima). Sendo que a dose máxima não deve produzir um índice de letalidade acima de 10% ( para que não inviabilize as avaliações histopatógicas e bioquímicas). Os principais objetivos deste estudo são: determinar a dose de nenhum efeito observado – NOAEL (que significa a dose máxima na qual não se observa efeito). estudar mais efetivamente órgãos alvos e determinar aqueles com mais suscetibilidade. prover dados sobre dosagens seletivas para estudo de toxicidade crônica.

Testes de Toxicidade Crônica Este estudo é semelhante ao sub-crônico, porém o período de exposição é de 2 anos ou quase toda a vida do anima. Como no teste anterior, este também não procura letalidade e utiliza 3 níveis de dose pela via de administração segundo a via de uso prescrita. O protocolo experimental compreende as observações e alterações especificadas no estudo de toxicidade sub-crônica e outros parâmetros bioquímicos que permitem uma melhor avaliação de todos os órgãos e funções, principalmente função renal e hepática.

Testes de Toxicidade Crônica Os principais objetivos deste estudo são: verificar níveis máximos de dose das substâncias que não produzem efeitos discerníveis de doença quando administrados durante a maior parte da vida do animal. verificar os efeitos tóxicos que não são resultados dos estudos de toxicidade sub-crônica procura-se determinar o mecanismo de ação tóxica das substâncias químicas.

Testes de Toxicidade Mutagenicidade Mutação é uma alteração súbita do material genético que é transmitida à descendência. Dependendo do tipo celular que ocorra, germinativa ou somática, a mutação passará, respectivamente, às células filhas. A maioria das mutações são deletérias; Algumas conferem vantagens adaptativas à espécie; Mutações espontâneas: letais, morfológicas ou deletérias Mutações bioquímicas ou fisiológicas Mutações condicionais

Exposição a longo prazo: Toxicidade Crônica Exposição a baixas doses da substância em questão; Durante períodos longos (meses) Os efeitos podem aparecer de imediato, depois de cada exposição ou produzir efeitos crônicos Estabelecimento da dose segura: NOAEL

Substância Teratogênica A teratogênese resulta de uma ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto, levando ao desenvolvimento defeituoso ou incompleto da anatomia fetal.

Toxicologia Reprodutiva Década de 60 - Teratologia A talidomida (C13H10N2O4) é uma substância usualmente utilizada como medicamento sedativo, antiinflamatório e hipnótico. Devido a seus efeitos teratogênicos, tal substância deve ser evitada durante a gravidez, pois causa má-formação ou ausência de membros no feto. “A tragédia da Talidomida” “bebês da talidomida” Exposição intra-uterina, focomelia

Os bebês da Talidomida

Toxicologia Ambiental Ecotoxicologia – Efeito dos poluentes sobre os organismos da biota.

Toxicologia Ambiental Ecotoxicologia – Efeito dos poluentes sobre os organismos da biota.

Substância Mutagênica e Carcinogênica Certas substâncias químicas têm a capacidade de alterarem o código genético, ou seja, de produzirem um erro no código genético. Se esta alteração ocorrer nos genes de células germinativas, ou seja, que serão enviadas à próxima geração (células hereditárias), pode ocorrer um efeito mutagênico.

Substância Mutagênica e Carcinogênica