Agentes Anticolinesterásicos Irreversíveis

O CENTRO ATIVO DA AChE ACH é uma molécula proteina com diversas subunidades contendo dois sítios ativos de ligação com a Ach. O local anionico possui um aminoacido com carga negativa que se liga ao amônio da molecula da Ach. Isto faz com que a parte ester se aproxima do sítio esterásico Ligação da ACh com os sítios ativos da enzima AChE. São indicados os locais de forças atrativas.

Mecanismo de Hidrólise da ACh pela AChE COO- HO N Sítio esterásico Sítio aniônico HOCH2CH2 N+(CH3)3 Acetato + Colina O || H3CCOCH2CH2 N+(CH3)3 Hidrolise rápida O || H3CCOCH2CH2 N+(CH3)3 COO- HO N COO- O N O || CCH3 Transferência do grupo acetil para o -OH da serina

Mecanismo de Ação dos Anticolinesterásicos Enzima Ativa COO- HO N Neostigmina Organofosforados OPr | HO -P – OPr O COO- HO N N O N+ COO- O N Carbamil-serina Hidrólise lenta Reativação da enzima Pralidoxima OPr | HO -P – OPr N Pralidoxina COO- O N COO- O N =O Transferência do Carbamil para o –OH da serina Transferência do Fosfato Para a Pralidoxina

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Estimulação dos receptores muscarínicos levando à resposta parasimpática nos órgãos efetores. Estimulação, seguida de depresão ou paralisia de todos os gânglios autônomicos e da musculaturasesquelética (receptores nicotínicos). Estimulação, com subsequente depressão ocasional dos receptores colinérgicos no SNC.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Órgãos Propriedade Farmacológicas Indicação OLHOS Miose e inibição do reflexo de acomodação Glaucoma TGI Aumento do tônus e do peristalismo. Aumento das secreções Atonia do TGI TGU Contração do músculo detrussor e relax trígono e esfincter Atonia vesical JNM Aumento da Ach na fenda; prolonga a duração do PPM; fasciculação muscular Miastenia grave Reversão do BNM Glândulas Secretórias Aumento da secreção salivar, lacrimar, sudorípara, gástrica, brônquica SCV Altas doses: bradicardia e hipotensão SNC Excitação, seguida de inibição no centro vasomotor e cardíaco. A hipoxemia contribui com a depressão do SNC.

INDICAÇÕES CLÍNICAS Atonia da musculatura lisa do TGI e da bexiga Reversão do bloqueio neuromuscular. Intoxicação por drogas antagonistas muscarínicos (Atropina, antihistamínicos, antidepressivos tricíclicos e fenotiazídicos) Miastenia Grave Glaucoma (timolol, pilocarpina, fisostigmina). Doença de Alzheimer ( Donepezil, Rivastigmina – Galantamina)

MIASTENIA GRAVE Sintomas: fraqueza na musculatura dos olhos (ptosis) e diplopia. Fraqueza muscular generalizada

Doença de Alzheimer Essas 3 drogas demonstraram ser efetivas no tratamento da doença de Alzheimer, especialmente em pacientes em fases inicias, aumentando a cognição e melhorando significativamente a sintomatologia. O Mal de Alzheimer é uma doença degenerativa do cérebro e os seus principais sintomas são a perda de memória, distúrbios de comportamento e problemas de atividades da vida diária. Ao longo do curso evolutivo, diferentes mecanismos de neurodegeneração preponderam nas distintas regiões cerebrais acometidas, de acordo com a idade do paciente e dos fatores de risco presentes. As vias neurais pertencentes ao sistema colinérgico e suas conexões são preferencialmente atingidas na DA. As alterações cerebrais características da DA são as placas senis (ou neuríticas) e os emaranhados neurofibrilares. As placas senis resultam do metabolismo anormal da proteína precursora do amilóide (APP), conduzindo à formação de agregados do peptídeo β-amilóide; os emaranhados neurofibrilares formam-se a partir do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente da hiperfosforilação da proteína tau. Estas alterações ocorrem, desde o início da doença, em estruturas do lobo temporal medial, incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal, consideradas estruturas essenciais para os processos de memória. Com a evolução da doença, o processo degenerativo se espalha para o neocórtex de associação, atingindo áreas cerebrais responsáveis por outros processos cognitivos. Admite-se que anos antes do início da demência já ocorra deposição de peptídeos β-amilóide e seu respectivo acúmulo nas porções mediais dos lobos temporais, comprometendo a neurotransmissão colinérgicaNa demência moderada e avançada, intensificam-se as perdas neuronais e surgem disfunções sinápticas e neuroquímicas, afetando, sobretudo, os sistemas colinérgico, serotonérgico e glutamatérgico. Essa heterogeneidade biológica correlaciona-se com o tipo e a intensidade das manifestações psíquicas e cognitivas. Portanto, a DA cursa com redução da função colinérgica central, principalmente em áreas límbicas e temporoparietais. Observa-se degeneração das projeções colinérgicas oriundas do prosencéfalo basal em direção à formação hipocampal, bem como redução da atividade da enzima colina-acetiltransferase, responsável pela síntese de acetilcolina. Tal disfunção acomete predominantemente o nível pré-sináptico, com relativa preservação da neurotransmissão pós-sináptica (partindo do hipocampo em direção às demais estruturas temporais, límbicas e neocorticais). Esse é o racional da terapêutica com drogas que aumentam a disponibilidade sináptica de acetilcolina. Em certas áreas do cérebro das pessoas portadoras da doença de Alzheimer as células começam a morrer formando estruturas microscópicas chamadas placas senis. Na medida em que as células morrem e são formadas as placas senis, o cérebro não consegue funcionar como deveria. Ás áreas do cérebro afetadas por estas mudanças são as que controlam as funções mentais, como a memória. Outras funções, como os movimentos, não são geralmente afetadas até que a doença esteja bem adiantada. A doença de Alzheimer geralmente afeta as pessoas acima de 65 anos. Quanto mais velha a pessoa maior a probabilidade de desenvolver a doença. Todos os tipos de pessoas estão sujeitas a esta doença. Nenhuma profissão, nível de escolaridade ou raça está imune. Em casos raros, a doença de Alzheimer pode ser uma doença familiar. Em outros, apenas uma pessoa da família é afetada. A doença de Alzheimer geralmente afeta as pessoas acima de 65 anos. Quanto mais velha a pessoa maior a probabilidade de desenvolver a doença. Todos os tipos de pessoas estão sujeitas a esta doença. Nenhuma profissão, nível de escolaridade ou raça está imune. Em casos raros, a doença de Alzheimer pode ser uma doença familiar. Em outros, apenas uma pessoa da família é afetada. Os objetivos do tratamento são aprender a lidar com os sintomas e dar conforto à pessoa doente. Os medicamentos podem melhorar os sintomas em alguns casos. Alguns tipos de medicamento ajudam a melhorar a memória. Outros tratam os sintomas como a agitação e a depressão. O médico determinará quais os medicamentos mais efetivos Tratamento: Colinérgicos: Clorodrato de Tacrina (Tacrinal, Rivastigmina(Exelon), Dopenezil(Aricept); Dopaminérgicos: L-Selegilina ou L-Deprenyl (Jumexil, Niar, Norton, Oxigem); Sintomátecos: Antipsicóticos/Neurolépticos/Tranqüilizantes Maiores (Haloperidol, Tioridazina, Periciazina, Levomepromazia, etc), sendo estes últimos para controlar o quadro psicótico, confusional, de agitação psicomotora e distúrbio do sono. Finalmente, são apresentadas algumas perspectivas futuras do tratamento da doença de Alzheimer: entre as estratégias farmacológicas, que têm como objetivo modificar mecanismos patogênicos, são abordadas as diferentes modalidades da terapêutica antiamilóide, com destaque na imunoterapia da doença de Alzheimer. Objetivos do tratamento: retardar a evolução, tratar os sintomas e as alterações de comportamento Terapia colinérgica: Tacrina (1986; Cognex) – hepatotoxicidade; donepesil (1996; Aricept) , rivastigmina (1988; Exelon), e galantemina (2001). Antagonista NMDA: Memantina (1993) Perpectivas: fármacos com propriedades antiamilóides (clioquinol;NC-531; Alzhemed®; Imunoterapia (anticorpo monoclonal anti-β-amilóide (AAB-001) 9

Uso Terapêutico e Duração de Ação de Alguns Anticolinesterásicos FÁRMACOS USO DURAÇÃO AÇÃO ÁLCOOL: EDROFÔNIO Diagnóstico da Miastenia 2-15 min CARBAMATOS: NEOSTIGMINA Miastenia e íleo paralítico 0,5-2 h PIRIDOSTIGMINA Miastenia 3 – 6 h FISOSTIGMINA Glaucoma 0,5 – 2 h AMBENÔNIO 4 – 8 h DEMECÁRIO 4 – 6 h ORGANOFOSFORADOS: ECOTIOFATO 100 h

TOXICIDADE COM Anti-AChE INSETICIDAS AGRÍCOLAS - RATICIDAS - SUICÍDIO -Olhos: Miose, dor ocular, congestão conjuntival, redução da acomodação visual. Trato respiratório: rinorréia, hiperemia, aumento das secreções, broncoconstricção TGI: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal e diarréia. Defecação e urinação; ereção peniana, hipotensão, bradicardia (intoxicação severa) Glândulas: salivação, sudorese, lacrimejamento. Ações nicotínicas: faciculações musculares  Paralisia muscular SNC: confusão, ataxia, fala arastada, perda dos reflexos, depressão respiratória, convulsão, coma e paralisia respiratória. Causas de Morte: Depressão respiratória e/ou cardiovascular (coma)

TRATAMENTO DAS INTOXICAÇÕES COM ORGANOFOSFORADOS MEDIDAS DE SUPORTE: 1. Evitar ou reduzir a absorção: remover roupas contaminadas, lavar a pele exposta com água e sabão; lavagem gástrica se ingerido; 2. Respiração artificial se necessário; anticonvulsivante (5-10 mg IV) e tratamento do choque. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: A atropina antagoniza (1-4 mg IM ou IV; BPM = 100; 1-2 dias) a salivação, secreção brônquica, broncoconsticção, mas não influi na paralisia muscular esquelética, nem a respiratória. ATROPINA A aplicação imediata da pralidoxima (1-2 g infusão lenta 30 min) regenera a enzima na periferia (não atravessa BHE), reduzindo o bloqueio da placa mioneural. PRALIDOXIMA

Exemplos de especialidades farmacêuticas anticolinesterásicas FÁRMACOS USO Brometo de Demecário (Mumorsol) Sol 0,125 e 0,25% Oftálmico Cloreto de Edrofônio ((Humorsol) Ampola IM ou IV Brometo de Neostigmina (Prostigmina Roche) Compr 15 mg Ampola 0,5 g Sol e pomada Oral Tópico Salicilato de fisostigmina (Eserine) Brometo de piridostigmina (Mestinom Roche) Compr 60 mg Solução Isofluorfato (Florpryl) Pomada Oftalmico

FIM!

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS ATROPINA – Atropa belladonna e Datura stramonium ESCOPOLAMINA (hioscina) – Hyoscyamus niger AMINAS 3árias: AMINAS 4árias: propantelina Não atravessam a BHE – efeitos periféricos sem efeitos SNC Estrutura da Escopolamina [1] ausência de Oxigênio – Atropina Homatropina – substituição do grupo hidrometil [2] por –OH.

agonista + antag.competitivo MECANISMO DE AÇÃO Antagonistas competitivos reversíveis dos receptores muscarínicos ACh ACh + Antagonista muscarínico 100 % 50 % ED50 agonista agonista + antag.competitivo Log [Agonista] % da Resposta

Classificação ALCALÓIDES NATURAIS: ATROPINA (antespasmódico, midriático, bradicardia vagal) ESCOPOLAMINA (anti-espasmódico, anticinetose) Aminas quaternárias com aplicações GI (úlceras pépticas e hipermotilidade) PROPANTELINA GLICOPIROLATO Aminas terciárias com aplicações periféricas: PIRENZEPINA (úlceras) DICICLOMINA (úlcera, hipermotilidade) TROPICAMIDA (midriático, cicloplegia) Aminas quaternárias para uso na asma E DPOC: IPRATROPIO TIOTRÓPIO Aminas terciárias para o tratamento do Parkinson: BENZTROPINA

FARMACOCINÉTICA Aminas 3árias Aminas 4árias Aminas 3árias Absorção oral Absorção oral Boa absorção Pobre absorção 10-30% Aminas 3árias Aminas 4árias Amplamente distribuída Isento de Ef. SNC Efeitos Centrais Efeitos Periféricos Atropina – T1/2 = 2h Excreção: 60% renal não-modificada + produtos de hidrólise e conjugação

Efeitos Dose-dependente da Atropina 0,5 mg Pequena redução da frequência cardíaca, pouca xerostomia e inibição da sudorese. 1 mg Xerostomia acentuada, sede, taquicardia, dilatação moderada da pupila. 2 mg Taquicardia, palpitação, xerostomia severa, midríase, visão borrada. 5 mg Todos os sintomas são acentuados.; dificuldade na fala e deglutição, cefaléia; pele seca e ruborizada, dificuldade na micção, hipomotilidade intestinal. >10 mg Todos os sintomas acima acentuados. Pulso rápido e fraco, visão muito borrada, midríase intensa, ataxia, fadiga e excitação; halucinação, delírio; coma.

FARMACODINÂMICA 1. SISTEMA NERVOSO CENTRAL Atropina Escopolamina EFEITOS DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS NOS TECIDOS 1. SISTEMA NERVOSO CENTRAL Atropina doses terapêuticas 0,5-1 mg Bloqueia receptores muscarínicos  Tremor e rigidez do Parkinson Sedação Escopolamina (mais efeitos SNC) DEPRESSÃO DO SNC: SONOLÊNCIA –FADIGA - AMNÉSIA EFEITO ANTI-CINETOSE Intoxicação: Efeitos excitatórios no SNC Irritabilidade, agitação, alucinação e coma

2. EFEITOS OCULARES Dilatação da pupila (midríase) Cicloplegia (relaxamento do musculo cilar) – perda da capaci-dade de acomodação para visão próxima. Redução da secreção lacrimal Efeitos da escopolamina (gotas oculares) no diâmetro da pupila (mm) e acomodação visual no olho humano normal.

Antagonistas Muscarínicos na Oftalmologia Fármaco Duração do efeito Concentração usual (%) ATROPINA 7-10 d 0,5 -1 % ESCOPOLAMINA 3- 7 d 0,25% HOMATROPINA 1-3 d 2-5% GLICOPENTOLATO 1 d 0,5-2% TROPICAMIDA 0,25 d 0,5-1 %

Efeitos Cardiovasculares ATROPINA 0,4-0,6 mg BRADICARDIA 4-8 bpm ATROPINA > 1 mg TAQUICARDIA 35-40 bpm Baixas Doses: Bloq. Receptores pré-sinápticos aumenta a exocitose da Ach (bradicardia) Doses maiores: Bloq. Receptores pós-sinápticos do nodo sinusal (taquicardia)

3. SISTEMA CARDIOVASCULAR Nodo Sinusal: Bradicardia inicial –-Taquicardia Nodo Atrio-ventricular: Facilita a condução AV – Encurta o P. Refratário e pode aumentar a frequencia ventricular em pacientes com fibrilação/flutter atrial.

4. Glândulas salivares

Em adultos a febre atropínica só ocorre com doses altas 4. Glândulas sudoríparas O bloqueio dos receptores muscarínicos pela atropina inibe a sudorese, o principal mecanismo dissipador de calor; provocando FEBRE ATROPÍNICA. FEBRE ATROPÍNICA Em adultos a febre atropínica só ocorre com doses altas Neonatos e Crianças – pode ocorrer “febre atropínica” em doses terapêuticas.

6. TRATO GASTRO-INTESTINAL 5. SISTEMA RESPIRATÓRIO  Broncodilatação  Redução da secreção brônquica 6. TRATO GASTRO-INTESTINAL  Redução da secreção gástrica (PIRENZEPINA) Redução da motilidade do TGI : Relaxamento da M. lisa TGI (efeito anti-espasmódico); redução do tônus e dos movimentos peristálticos. prolonga o esvaziamento gástrico e o tempo de trânsito intestinal (constipação) 7. TRATO GENITO-URINÁRIO  Relaxamento do ML do ureter e da parede da bexiga e lentifica o esvaziamento (retenção)

EFEITOS DA ADMINISTRAÇÃO SUBCUTÂNEA DE ATROPINA

Indicações Clínicas: No tratamento da D. de Parkinson - (L-DOPA + ATROPINA) Enjôo de Viagem (cinetose) – Distúrbios vestibulares pode ser tratado com anti-histamínicos oral – difenidramina - ou escopolamina oral, transdêrmica, parenteral), mas geralmente provoca sonolência e xerostalmia. Oflamolmogia: - Facilitar a medida da refratariedade em pacientes que não colaboram - Induzem cicloplegia (paralisia do músculo ciliar) - Exame da retina – facilitado pela midríase – Substituída por agonistas -adrenérgicos

Indicações Clínicas: Bradicardia e redução da velocidade de condução nodal por descarga vagal pós-IAM. Asma Brônquica e DPOC (Ipratrópio; tiotrópio) Redução da secreção brônquica induzida por anestésicos gerais. Para reduzir a hipermotilidade intestinal (antiespasmódico) Ùlceras pépticas (pirenzepina) Para aliviar espasmos da bexiga após prostatectomia (Oxibutina) Para reduzir a incontinência urinária em pacientes com D. neurológicas. Oxibutina – Darifenacina, Solifenacina e Tolterodina (> seletividade M3), propiverina, imipramina. Urolitíase – para aliviar a dor do espasmo da musc. Lisa ureteral causada pela passagem do cálculo renal (uso discutido). INTOXICAÇÃO COLINÉRGICA (Agonitas colinérgicos e IAChE)

Intoxicação com cogumelos (Amanita muscaria, Inocybe genus); IAChE Efeitos da Atropina na reversão dos sintomas da intoxicação colinérgica Intoxicação com cogumelos (Amanita muscaria, Inocybe genus); IAChE Sintomas da intoxicação: Náuseas – Vômitos – Diarréia Vasodilatação – hipotensão Taquicardia reflexa Sudorese – Salivação Broncoconstricção Sintomas revertidos pela ATROPINA (1-2mg iv)

EFEITOS ADVERSOS Redução da motilidade GI e das secreções. Midríase e cicloplegia – quando usado para reduzir a secreção e a motilidade GI Boca seca (xerostomia) Redução da motilidade GI e das secreções. Retenção urinária INTOXICAÇÃO - INIBIÇÃO DA SUDORESE (FEBRE ATROPÍNICA) MIDRÍASE – TAQUICARDIA - PELE QUENTE E RUBOR - AGITAÇÃO – DELÍRIO - CONVULSÃO - COMA

Tratamento da Intoxicação Atropínica Lavagem gástrica Tratamento de suporte respiratório e circulatório, controle da hipertermia e anticonvulsivante (se necessário) Anticolinesterásico (somente se for necessário ) fisostigmina injeção iv lenta (1-4 mg adulto ou 0,5-1 mg criança)

CONTRA-INDICAÇÕES As contra-indicações aos usos dos antago-nistas muscarínicos são RELATIVAS E NÃO ABSOLUTAS GLAUCOMA FLUTTER/FIBRILAÇÃO ATRIAL  PACIENTES IDOSOS COM HIPERPLASIA PROSTÁTICA (tendência para retenção urinária)

antagonistas muscarínicos usados nas desordens GI e genito-urinária AMINAS QUATERNÁRIAS Fármacos Doses usuais Anisotropina Glicopirolato Isopropamida Mepenzolato Metantelina Propantelina 50 mg (3xd) 1mg (2-3xd) 5 mg (2xd) 25-50 mg (4xd) 50-100mg (4xd) 15 mg (4xd) AMINAS TERCIÁRIAS Fármacos Doses usuais Atropina Escopolamina Diciclomina Oxibutina Propiverina Tolterodina 0,4mg (3-4xd) 0,4mg (3xd) 10-20mg (4xd) 5 mg (3xd) 15mg (2-3xd) 2 mg (2xd)