Isabel Paz Joaquim Bezerra Lucas Queiroz Dr. Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) Internato 2010 Pediatria - HRAS/SES/DF - Brasília, 12/02/2010 Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da substância branca em recém-nascidos prematuros

Dda Isabel, Ddo Lucas e Ddo Joaquim (sentado)

Introdução  Lesão não cística da substância branca, incluindo anormalidades focais, perda de volume da massa branca, estreitamento do corpo caloso e áreas difusas e hiperintensas, está emergindo juntamente com lesões do SNC detectadas pela RNM em prematuros.  Estudos demonstram uma associação entre esse tipo de lesão e o comprometimento do neurodesenvolvimento motor e cognitivo.

Introdução  Pesquisas em humanos e animais sugerem que a lesão da substância branca pode ser atribuível a um precursor suscetível a estresse oxidativo.  Estudos prévios identificaram alguns fatores de risco: prematuridade, hipóxia, isquemia e infecção fetal-maternal.

Introdução  Quando avaliados na RNM: período neonatal – lesão da substância branca é focal, não cística com áreas hiperintensas. após(RNT) – perda de volume e sinais de mudança.  Estudos - áreas hiperintensas focais em prematuros = gliose e que está levaria a resultados neurológicos adversos.

Introdução  Essas lesões hiperintensas vistas na RNM normalmente estabilizam-se ou melhoram em follow-up.  Sugere que é adquirida precocemente.  Porém, em uma minoria, há progressão das lesões (maiores e mais numerosas). A causa é desconhecida.

Objetivo  Análise de dados de crianças de um estudo de coorte examinadas com RNM (preditor do neurodesenvolvimento).  Identificar fatores de risco para a lesão da substância branca em prematuros.  Identificar a causa para entender a patologia e desenvolver terapias e prevenção.

Métodos  População de estudo: crianças com < 34 semanas de IG admitidas na UTI de dois hospitais universitários (University of California, San Francisco, Medical Center and the Children’s and Women’s Health Centre of British Columbia);

Métodos  Critérios de exclusão: - Evidencia clinica de malformação congênita; - Infecção congênita (toxoplasmose, rubéola, citomegalovirus, herpes simples); - Sindrômicos.

Métodos  Os recém-nascidos foram submetidos a Ressonância Magnética por duas vezes conforme protocolo do estudo (quando estáveis para o transporte e quando atingiam idade equivalente a termo ou antes de transferência do hospital) quanto à evolução para lesão progressiva da substancia branca.

Métodos  Limitações da análise: - Não foi possível repetir a RM por causa da indisponibilidade do médico ou/e do scanner, ou alta precoce (N= 46); - Alguns exames de RM foram prejudicados por artefatos ou não contiam seqüências suficientes para a interpretação das lesões (N= 13); - A criança foi retirada do estudo (N= 5); - Ocorrência de óbito antes do segundo exame (N= 3); - Presença de grau máximo de lesão da substância branca no primeiro exame (N= 3); - Presença de malformação cerebral identificada em imagens de ressonância magnética (N= 1).

Métodos  Coleta de dados clínicos: - Os dados foram coletados dos prontuários das mães e dos RN por uma equipe de enfermeiras treinadas em investigação neonatal. - Variáveis perinatais consideradas: idade gestacional, peso ao nascer, características maternas, e tipo de gestação (única ou múltipla). - Variáveis pós-natais consideradas: uso de corticóide, PCA, enterocolite necrosante, doença pulmonar crônica e dias de ventilação por pressão positiva.

Métodos  Ressonância Magnética - Realizada conforme protocolo do trabalho, citado anteriormente. - Aparelho usado: 1.5-T scanner (General Eletric Signa) e um especifico, de alta sensibilidade, para os que se encontravam em incubadora (MRI-compatible incubator: General Eletric).

Métodos  Dois neuroradiologistas alheios a condição clínica dos envolvidos avaliaram as imagens de ressonância magnética para a identificação de lesão progressiva da substancia branca.  Caso não se encontrasse anormalidades na substancia branca, o exame era dito normal.

Métodos  Cada exame avaliou a presença de áreas focais de hiperintensidade em T1, sendo graduadas em uma escala de 4 pontos. - Lesão Mínima: <=3 áreas alteradas em T1, cada uma <2mm. - Lesão Moderada: > 3 áreas alteradas em T1 ou se elas >2 mm, mas <5% do hemisfério envolvido. - Lesão Grave: presença de área >5% do hemisfério acometido.

Métodos  Crianças que no exame inicial foi constatado lesão grave foram excluídas da análise, por não haver fator de risco de progressão da lesão.  A lesão cerebral era considerada progressiva quando no segundo exame de RM se evidenciava lesão de grau superior ou alguma nova lesão.

Métodos  No estudo, também foi avaliado a presença de hemorragia parenquimatosa e intraventricular, ventriculomegalia, e mudanças qualitativas na substancia branca cerebral.

Análise Estatística  Software utilizado: Stata 9.2.  Diferenças entre os preditores clínicos foram avaliados usando o Test t de Student para as variáveis contínuas e o Teste do qui 2 ou de Fisher para as variáveis categóricas.  Analise de regressão logística foi usada para avaliar a associação entre os fatores de risco clínicos e a lesão progressiva da substancia branca.  O valor de p foi usado para a determinação da significância estatística dos modelos de regressão logística.

Resultados  Características clínicas  Similares nas Universidades de São Francisco (N:111) e Columbia (N:22).

Resultados  Lesão progressiva da massa branca  Em 12 RN, a 2ª RNM demonstrou um aumento da lesão.  Não houve diferença na escolha do tempo para realização do exame e no intervalo entre as RNM.

Resultados  Nenhum RN apresentou lesão cística ou hiperintesa difusa e excessiva.  O curso neonatal e o neurodesenvolvimento foi heterogêneo.

Resultados  RN com lesão progressiva tiveram uma incidência maior de infecção, instabilidade pressórica e doença pulmonar crônica.  2 crianças tiveram meningoencefalite por Candida. Elas apresentaram lesões progressivas(microabscessos). Devido a características fisiopatológicas distintas, foram excluídas de análises maiores.

Resultados  Um RN com lesão moderada progrediu para severa após colocação de shunt ventriculoperitoneal.  Outro evoluiu de uma lesão moderada para severa após múltiplas infecções e meningites.  Um 3º teve múltiplas infecções e doença pulmonar crônica. Ele teve incialmente RNM normal e após moderada lesão.  Os 7 restantes obtiveram 1ª RNM normal com posterior grau moderado.

Resultados  Análise não ajustada  Utilizou-se análise regressiva para avaliar a associação entre potenciais fatores de risco perinatais e pós-natais para a lesão progressiva da massa branca.

Resultados  IG mais avançada = fator protetor.  Não houve significância estatística em relação ao sexo e peso ao nascimento entre os grupos.  Houve associação entre doença pulmonar crônica e lesão progressiva da massa branca (17,1%/4,3%).  RN com lesão necessitaram de VPP por mais tempo.

Não houve significância estatística em relação à lesão.

Resultados  Recorrência de cultura positiva associa-se significativamente ao aumento do risco de lesão progressiva.  36,4% tiveram lesão progressiva / 5,0% sem múltiplas infecções.

Resultados  Análise ajustada  A associação entre infecção e lesão progressiva da substância branca persistiu após ajuste para IG ao nascimento(P:0.016).  Porém, a DPC perdeu sua significância(P:0.13).  O critério de infecção recorrente continuou válido com P:0.043.

Discussão  Lesão progressiva de substância branca  Relacionada a doenças sistêmicas graves pós- natais  < 10% da coorte apresentou mais lesões hiperintensas na 2ª RM

Discussão  Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para IG (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016)  Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância estatística após o mesmo ajuste

Discussão  Leviton e Gilles: Pioneiros na associação de infecção e lesão de substância branca perinatal (1973)  Wu e Colford: Associação de coriamnionite com leucomalácia periventricular cística, e PC (2000/2002)  Stoll et al: Associação de RN extremo baixo peso e infecção, com atraso de crescimento e DNPM  O estudo em questão foi o 1º a mostrar associação de infecções recorrentes e lesão progressiva de substância branca, in vivo por RM

Discussão  Patogênese da associação é desconhecida  Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?)  Infecções em outros sítios: Agressão a pré- oligodendrócitos por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão  Estudos em prematuros mostram relação de níveis de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)

Discussão  Fisiopatologia da lesão progressiva de substância branca ainda precisa de mais elucidações  Associação entre infecção e lesão progressiva de substância branca pode estar associada a variáveis confundidoras não mensuradas (Ex: hipotensão, hipóxia, etc)

Discussão  Limitações do estudo  Coorte pequena e ocorrência rara do evento esperado  Não foi avaliada significativamente associação entre lesão progressiva de substância branca e desenvolvimento neuropsicomotor  Implicações clínicas permanecem obscuras  Entretanto, estudos anteriores avaliaram associação de lesão de substância branca e desenvolvimento neurológico

Discussão  Limitações do estudo  Lesão em SNC não foi avaliada com precisão  Não houve associação estatisticamente significante com lesão em substância branca  Variáveis não abordadas podem explicar melhor a associação encontrada (hipóxia, hipotensão, medicações administradas, etc)  Pouco se conhece sobre tempo de progressão ou regressão de lesões em substância branca  Alguns casos de lesão progressiva podem ter sido perdidos

Discussão  Maiores estudos são necessários para avaliar impacto de lesões moderadas e severas de substância branca no desenvolvimento neurológico de crianças  Se resultados positivos, crianças com infecção recorrente podem ser um grupo ideal para investigação de agentes neuroprotetores

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Obrigado! Ddos Joaquim,Isabel, Lucas e Dr. Paulo R. Margotto