Imunidade a Vírus e Tumores

Características gerais dos vírus  Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios.  Utilizam a célula (organelas) para sintetizar suas próprias proteínas.  São formados por um genoma (RNA ou DNA) circundado de proteínas (capsídeo).  Seu tropismo é, em parte, determinado pela interação entre uma proteína viral e uma proteína de superfície da célula hospedeira (receptor).

Resposta inespecífica ou inata  Células NK = Natural Killer. São as primeiras células a serem ativadas no processo de infecção viral:  ocorre um aumento na quantidade de células NK na circulação já nas primeiras horas após a infecção;  a diminuição na expressão de MHC I torna as células infectadas alvo das NK;  as células NK provocam a lise das células infectadas.

Resposta inespecífica ou inata  Interferons ,  e   IFN-  e , são induzidos por vírus e sintetizados por várias células. Atuam através da expressão de enzimas que degradam RNAm e inibem fatores iniciadores da tradução;  IFN- , é produzido pelos LT ativados e atua de forma indireta, aumentando a expressão de moléculas do MHC.

morte celular síntese de IFN ,  ligação do IFN ao seu receptor nas células vizinhas - aumenta MHC I - degrada mRNA viral - inibe tradução transcrição e tradução de 2’5’ OA, PKC e outros estado antiviral

Resposta Imune Ac – Vírus  Neutralização = bloqueio direto da proteína que se liga ao receptor celular ou mudança conformacional da mesma através de Ac neutralizantes.  ADCC = citotoxicidade mediada por Ac. A lise celular ocorre pela ação de células NK ou macrófagos que se fixam à célula infectada através dos Ac (receptor Fc).  Ativação da via clássica do complemento.

ADCC

Efeitos antivirais dos Ac AlvoAgenteMecanismo Vírus livre Ac Bloqueio da adsorção Bloqueio de entrada Bloqueio do desnudamento Ac + C’ Danos ao envelope Opsonização Célula infectada Ac + C’ Lise Ac + célula infectada Opsonização ADCC (NK, M  )

Resposta Imune LT – Vírus  Citotoxicidade por linfócitos T citotóxicos = lise celular após reconhecimento do epitopo pelo TCR, pela liberação de perforina.  Ação dos linfócitos T helper (auxiliares) = direcionando os tipos de resposta:  Th1, citotóxica, caracterizada por IL-2, IFN-  e IL-12;  Th2, humoral, caracterizada por IL-4, IL-5, IL- 10.

Resposta imune à infecção viral

Ana Paula Ravazzolo Mecanismos de escape  Infecção de células do sistema imune (lentivírus).  Variabilidade antigênica (influenza).  Indução de latência (herpesvírus).  Diminuição da expressão de MHC I (adenovírus).  Bloqueio da ação de interferons (influenza, vaccinia).

Ana Paula Ravazzolo Imunidade a tumores  Transformação neoplásica  Modificações nos mecanismos de diferenciação celular (mutações)  Modificações fenotípicas da superfície da célula (expressão de proteínas)  Antígenos tumorais  Tumores induzidos por carcinogênicos químicos ou físicos  Tumores induzidos por vírus  Ag específicos de tumores (somente em células tumorais  Ag associados a tumores (expressão exacerbada)

Ana Paula Ravazzolo Imunidade a tumores  Mecanismos efetores  LTc – MHC classe I  LTh – secreção de IFN  e TNF (fator de necrose tumoral)  Células NK – atuam sob ação de citocinas (TNF, IFN , IL-2 e IL-12) por lise direta e ADCC  Macrófagos  secreção de TNF – citotóxico e causador de necrose hemorrágica (trombose)  ADCC  Fagocitose  Anticorpos – Ag virais, ADCC, ativação do C’

Mecanismos de escape  Diminuição da expressão de MHC classe I.  Ausência da molécula B7 na superfície da célula tumoral.  Secreção de TGF-  (Transforming growth factor) pelas células tumorais, inibindo LT e M .  Altas concentrações de Ac podem favorecer a permanência das células tumorais.

Imunidade a tumores  SARCOMA DE TRANSMISSÃO VENÉREA – em cães, é transmitido durante a cópula. As células não expressam MHC I e a tendência de malignidade está relacionada com imunodepressão.  PAPILOMAS – causados por papilomavírus. Escapam da RI, pois as proteínas virais são expressas nas células mais superficiais da epiderme ou mucosa (e não nas células basais, em contato com LT e LB). Vacinas para papilomas são utilizadas em terapia para bovinos.  CARCINOMA OCULAR – ocorre em bovinos, com provável etiologia viral. Vacinas autógenas induzem regressão tumoral.

Imunidade a tumores  LINFOSSARCOMA BOVINO – ocorre em alguns casos de bovinos infectados com o vírus da leucose bovina (BLV). Nos casos avançados da doença pode haver imunodepressão (diminuição de IgM no soro). Pode atingir ovinos e caprinos.  LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA – em cães, pode levar ao desenvolvimento de linfossarcomas e tem provável origem viral.  DOENÇA DE MAREK – em aves, causada por um vírus, induz tumores de LT.  LEUCOSE FELINA – causada pelo FeLV – vírus da leucemia felina.

Terapia  INESPECÍFICA – citocinas, células ativadas por citocinas, produtos de microrganismos (BCG).  IMUNIZAÇÃO PASSIVA – anticorpos monoclonais (associados ou não com toxinas).  IMUNIZAÇÃO ATIVA – células tumorais modificadas quimicamente, vírus oncogênicos (MareK, FeLV).