Ann Pharmacother, Dezembro 2015; 49(12): 1291 – 1297

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1 Ann Pharmacother, Dezembro 2015; 49(12): 1291 – 1297
Lesão cerebral e desenvolvimento em prematuros expostos ao fentanil Brain injury and development in preterm infants exposed to fentanyl MCPHERSON, C.; HASLAM, M.; PINEDA, R. ROGERS, C.; NEIL, J. J.; INDER, T. E. Ann Pharmacother, Dezembro 2015; 49(12): 1291 – 1297 Internato-6ª Série-Universidade Católica de Brasília Apresentação: Camila da Gama, Júlia de Souza e Rafaella Britto Orientador: Paulo R. Margotto Brasília, 12 de março de 2016

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3 Introdução O controle da dor e agitação é um componente fundamental dos cuidados intensivos neonatais. Prematuros são excepcionalmente suscetíveis à dor devido a mecanismos moduladores de dor ainda imaturos e hiperalgesia prolongada após lesão tecidual1 com efeito adverso no desenvolvimento cerebral e na evolução neurológica.2 No entanto há limitações quanto à segurança dos perfil dos agentes usados para melhorar a dor neonatal.

4 Introdução Foi observado que os opióides podem ter um impacto negativo no crescimento e desenvolvimento cerebral, incluindo efeitos antiproliferativo e apoptótico.3 O uso a curto e longo prazo de morfina foi associado com um risco aumentado de lesão cerebral (hemorragia intraventricular grave) com o uso de doses adicionais.4 Ação semelhante tem sido relatado com o midazolam possivelmente mediado pelos efeitos hipotensores de ambos os agentes.5

5 Introdução As preocupações sobre o uso de morfina e midazolam levaram à utilização de agentes alternativos para sedação e analgesia em recém- nascidos prematuros. O fentanil, um potente sintético agonista do receptor mu-opióide é comumente utilizado para sedação e analgesia em lactentes.6,7 Há uma escassez de dados sobre os resultados do desenvolvimento neurológico de prematuros expostos ao fentanil

6 Introdução Pequenos estudos randomizados demonstraram reduzida resposta ao estresse em prematuros ventilados recebendo infusão contínua de fentanil versus placebo, sem diferença na incidência de hemorragia intraventricular ou leucomalácia periventricular, através douso de ulrassom craniano convencional.8,10 Esses estudo não estavam voltados ou não tinham poder suficiente para avaliação da lesão cerebral.

7 Introdução O ultrassom (US) craniano convencional pode subestimar a incidência de lesões clinicamente importantes, incluindo hemorragia cerebelar.11 Além do mais estes ensaios não avaliaram impactos sobre o crescimento do cérebro. No presente estudo, os autores utilizaram imagens de ressonância magnética pré-existentes para investigar retrospectivamente a associação entre a dose cumulativa de fentanil , lesão cerebral e os diâmetros em uma coorte de recém-nascidos prematuros

8 Introdução Foram criadas duas hipóteses:
A exposição precoce ao fentanil estaria associada à lesão da substância branca ou à hemorragia cerebelar Exposição cumulativa ao fentanil antes da idade de termo equivalente estaria associada com a redução do tamanho regional do cérebro

9 Material e Métodos População de pacientes
Imagens de ressonância magnética Em prematuros nascidos com idade gestacional (IG) entre 23 e 30 semanas Amitidos na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal do Hospital infantil St. Louis Inscritos em um estudo observacional ( n = 59 ) ou em um ensaio randomizado de dosagem de cafeína precoce ( n = 74 ).

10 Material e Métodos O estudo observacional examinou associação entre as alterações microestruturais no cérebro prematuro e a deficiência do desenvolvimento neurológico na vida mais tardia (ressonância magnética dentro das primeiras 72 horas de vida entre abril de e outubro de ). O estudo de dosagem de cafeína precoce randomizou recém nascidos pré-termos para dose padrão de citrato de cafeína (20 mg / kg) ou citrato de cafeína em altas doses (80 mg / kg) dentro das primeiras 24 horas de vida entre novembro de 2008 e junho de ).

11 Material e Métodos Ambos os estudos excluíram crianças:
Anomalia congênita conhecida; Sepse grave* Insuficiência respiratória* Lesão cerebral grave * Severa sepse e/ou insuficiência respiratória foram definidas instabilidade fisiológica requerendo >80% de FiO2 por 6 horas e/ou mais do que duas drogas inotrópicas.

12 Material e Métodos Coleta de dados
A exposição total a todos os agentes analgésicos/sedativos foram coletados a partir dos registros eletrônicos de administração de medicamentos. Também foram coletados dados sobre demografia, curso perinatal e curso neonatal. Peso e perímetro cefálico foram registrados no nascimento e no momento da ressonância magnética (RM).

13 Material e Métodos Avaliação da lesão cerebral e diâmetros
A hemorragia intraventricular foi avaliada por ultrassons cranianos obtidos em intervalos determinados por médicos Foi graduada de I-IV Nos exames de RM foi avaliada lesão cerebral em 4 áreas (substância branca , substância cinzenta cortical, substância cinzenta nuclear profunda e cerebelo, usando métodos previamente descritos14).

14 Material e Métodos Na RM foram utilizados os parâmetros de: Diâmetro bifrontal, diâmetro biparietal e diâmetro transverso do cerebelo.15 A diferença entre medida regional de cada criança e a medida regional média em fetos saudáveis na RM foi calculada para corrigir a idade gestacional no momento do exame. As análises da RM foram feitas por um único neurorradiologista cego às características clínicas das crianças.

15 Material e Métodos Avaliação do desenvolvimento
O resultado neurocomportamental em idade equivalente ao termo foi avaliada utilizando: Network Neurobehavioral Scale (NNNS), Dubowitz Neurological Examination, Neonatal Oral Motor Assessment Scale (NOMAS).

16 Material e Métodos NNNS Atenção Reflexos assimétricos Excitabilidade
Habituação Tolerância de manuseio Hipertonia, hipotonia Letargia Qualidade do movimento Regulação Reflexos não ideais Estresse Excitação

17 Material e Métodos Dubowitz Tom Padrões de tom Reflexos Movimentos
Sinais anormais Comportamento

18 Material e Métodos NOMAS
Normal Desorganizado Disfuncional Os lactentes retornaram aos dois anos de idade para uma avaliação do desenvolvimento por meio das Escalas Bayley (linguagem , função motora e função cognitiva)

19 Material e Métodos Análises estatísticas
Realizadas análises estatísticas usando SPSS 19 Para explorar a relação entre a dose cumulativa de fentanil e sequelas ( lesão cerebral e diâmetros cerebrais regionais ) foram empregados modelos de regressão logística ou linear Potencial covariáveis incluídas no modelo de regressão foram aquelas que se associaram significativamente (numa p <0,1) com o resultado da variável testada na análise univariada.

20 Duração mediana da terapia com fentanil foi de: 2 DIAS.
Resultados Ressonância magnética (RM) na idade gestacional média pós- concepção de 37,6 semanas (+/- 1,8 semanas). TOTAL SUBMETIDOS: 103 crianças EXCLUÍDAS: 30 crianças Características clínicas e demográficas das crianças submetidas à RM estão na Tabela 1. Das 103 crianças: 25 (24%) não receberam drogas sedativas/analgésicas. 78 (76%) receberam fentanil (ou drogas afins) ; 27 (26%) receberam fentanil em infusão contínua (doses acumulativas). A mediana da dose acumulativa de fentanil (do nascimento à idade a termo equivalente) foi de: 3 µg/Kg *Variação interquartil (IQR): 1 – 441 µg/Kg / com variação de 1 – 3900 µg/Kg Duração mediana da terapia com fentanil foi de: 2 DIAS. *Variação interquartil (IQR): 1 – 7 / com variação de 1 – 84 dias.

21 Resultados OUTRAS DROGAS -Midazolam -Morfina
18 crianças receberam (17%) 5 (5%) receberam altas doses (>1 mg/kg) -Morfina 13 crianças (13%) Outros agentes: Administração de bolus intermitente conforme necessidade. A indicação mais comum para o uso de infusão contínua de fentanil foi SEDAÇÃO, iniciando com 1ug/kg/h e titulado por 1µg/kg/h até 5µg/kg/h cmo necessário de acordo com os escores das Escala de Dor realizada pela Enfermagem (Premature Infant Pain Profile e COMFORT)

22 Dados demográficos similares em ambos os grupos!

23 Resultados Lesão cerebral qualitativa
65 crianças (de 133 = 49%) evoluíram sem lesão cerebral! O uso de altas doses cumulativas de fentanil foi associado com MENOR incidência de sobreviver SEM lesão cerebral. Não houve associação entre doses cumulativas de fentanil e a incidência de hemorragia intraventricular severa ou lesão cística na substância branca (Tabela 2). Houve associação entre doses cumulativas de fentanil e hemorragia cerebelar (mesmo após ajustes para a IG, Apgar, escore CRIB, PCA requerendo tratamento, exposição à inotrópico e a hidrocortisona (Tabela 3) Também houve associação entre morte e qualquer hemorragia cerebelar, corrigindo para o tempo de internação (OR:2,1 com IC a 95% de 1,2-3,9-P<0,01) OR: 0,5 Intervalo de confiança (IC) a 95%: 0,4-0,7 p < 0,01 OR: 2,1 Intervalo de confiança (IC) a 95%: 1,1-4,1 p = 0,002

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26 Resultados Diâmetros cerebrais
Não houve correlação entre dose cumulativa de fentanil e peso ao nascer a RM ou ou crescimento corporal entre o nascimeto a a idade equivalente a termo. Dose cumulativa de fentanil correlacionou com a DIMINUIÇÃO do diâmetro bifrontal e biparietal, além da circunferência occipitofrontal. Houve correlação entre alta dose cumulativa de fentanil e DIMINUIÇÃO do diâmetro cerebelar (mesmo após ajustes:IG,z-escore para o peso à RM, presença de hemorragia cerebelarm escore de Apgar de 5 min, severidade da doença atraves do CRIB, duração da ventilação mecânica, duração da Nutrição parenteral, PCA requerendo tratamento, enterocolite necrosante, exposição ao inotrópico, hidrocortisona, morfina e midazolam). 1) d-DBF >> r = 0,376, p < 0,001 2) d-DBP >> r = 0,350, p = 0,001 Esse achado não persistiu após ajustes corretivos! # r = 0,531, p < 0,001 # r² = 0,461, p = 0,002 (Figura 1)

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28 Resultado p > 0,05 Evolução do desenvolvimento da criança:
Foram testadas 84 crianças na idade de dois anos (follow up). Dose cumulativa de fentanil correlaciou com DIMINUIÇÃO dos reflexos e HIPERTONICIDADE Achado não persistiu após ajustes de correção! 1) Reflexos diminuídos: r = 0,310, p = 0,004 2) Hipertonicidade: r = 0,277, p = 0,011 p > 0,05

29 Discussão O estudo levanta preocupações acerca do uso de fentanil em pré- termos. Os pré-termos do estudo foram expostos a altas doses cumulativas de fentanil, durante a internação na UTI neonatal. A exposição ao fentanil foi associado com aumento do risco de lesão cerebelar e com diminuição de tamanho do cerebelo de maneira dose-dependente.

30 Discussão Doses cumulativas de fentanil não foram associadas independentemente com o desenvolvimento em equivalentes a termo ou em crianças com idade de 2 anos. Enquanto não há muitos estudos acerca do efeito do fentanil sobre lesões cerebrais agudas em pré-termos, estudos dos efeitos da morfina podem ser instrutivos.

31 Discussão No estudo NEOPAIN: infusões continuas de morfina foram comparadas à placebo na ventilação em pré-termos.4 Infusão de morfina não alterou a frequência de hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular ou morte. No entanto, bolus open-label* intermitentes de morfina foram associados com uma maior incidência de hemorragia intraventricular grave no grupo que usou morfina contínua e com maior incidência de hemorragia intraventricular grave, leucomalácia periventricular e morte no grupo placebo. Os autores especularam que a pré-existência de hipotensão arterial potencialmente exarcebada pela morfina pode ter desempenhado papel na ocorrência destes efeitos adversos O NEOPAIN não examinou a incidência de hemorragia cerebelar (a identificação desta melhorou muito com o US usando fontanela posterior e RM.17 *Usado quando necessário

32 Discussão No presente estudo os pré-termos que receberam altas doses cumulativas de fentanil antes da idade equivalente a termo, exibem acentuada redução de diâmetro cerebelar, mesmo após controle da hemorragia cerebelar e de outras variáveis clínicas. Os pré-termos tem menores volumes cerebrais na idade pós- menstrual equivalente ao termo em comparação com os RN a termo controles18 e estas reduções regionais correlacionam-se fortemente com simples medidas do diâmetro cerebral regional.15 Assim como a lesão cerebral, ambos, a prematuridade e as morbidades correspondentes provavelmente contribuem para a fisiopatologia multifatorial do deficiente crescimento cerebral. Modelos animais sugerem vulnerabilidade do desenvolvimento cerebelar a exposição ao opióide.19

33 Discussão Opióides são implicados na modulação da proliferação, sobrevivência, e diferenciação de neuroblastos e astroglias do cerebelo.20 Além disso, células fetais tem uma capacidade aumentada de ligação e retenção de opióides (em estudos animais).21 Modelos animais tem mostrado impacto significativo no crescimento cerebelar, tanto em uso de doses agudas de morfina, como em exposição crônica.22 Em modelos animais (ratos) tem sido mostrado efeito direto do opióide na inibição da sobrevivência das células de Purkinge no cerebelo.23 Exposição a opióides, altera também morfologia dos astrócitos e resulta na promoção apoptótica de neurônios.24 Inibe ainda, síntese de DNA na parede granular externa do cerebelo, inibindo a proliferação de neuroblastos.25 Relato recente demonstra deficiente crescimento cerebelar com a exposição ao opióide.26

34 Discussão Finalmente, doses cumulativas de fentanil não foram independentemente associadas a falha no desenvolvimento em equivalentes a termo e crianças com idade de 2 anos, como encontrado em estudo observacional prévio.27 No entanto, estudos anteriores tiveram limitações como: o não envolvimento prospectivo, exclusão de pacientes com severa lesão cerebral ao US e o uso do escore de Bayley na idade de 1 ano como marcador do desenvolvimento.28 No entanto, os critérios de desenvolvimento utilizados nesse estudo podem não ser sensíveis na avaliação de mudanças no neurocomportamento ou alterações precoces no desenvolvimento.

35 Discussão Esse estudo apresenta limitações, como o fato de terem sido excluídos recém- nascidos com sepse precoce ou falência respiratória, o que pode limitar generalizações dos achados (o uso de fentanil nesta população poderia ter maiores efeitos adversos). O estudo foi retrospectivo e observacional e o uso do fentanil foi realizado por diversos clínicos. Assim, não se pode tirar conclusão sobre o potencial causal do fentanil nas associações observadas. A amostra foi relativamente pequena e comorbidades confundidoras, como ventilação mecânica prolongada e enterocolite necrosante resultariam em maiores doses cumulativas de fentanil. Estas comorbidades, por si só, são também significantes fatores de risco para deficiente neurodesenvolvimento. Os autores tentaram controlar comorbidades através da análise de regressão , embora não seja possível controlar todos os preditores potenciais para a lesão cerebral e desenvolvimento cerebral. Não foi possível analisar a influência dos outros analgésicos ou sedativos que foram usados concomitantemente

36 Discussão Apesar de todas as limitações, e baseado na relevância dos achados do estudo, depois do ajuste de inúmeros confundidores, o estudo sugere risco potencial para um cérebro imaturo com alta exposição cumulativa de fentanil.

37 Conclusão O estudo amplia a preocupação com efeitos potenciais de detrimento do desenvolvimento cerebral em pré-termos expostos a altas doses cumulativas de fentanil. No entanto, enfatiza que este estudo não sugere suspensão de analgesia apropriada em pré-termos. Sugere a necessidade de estudos posteriores prospectivos, que avaliem os riscos e benefícios do uso de sedativos e analgésicos mais comuns, particularmente em relação ao crescimento cerebral. São necessários ainda estudos pré-clínicos que determinem o papel dos receptores opióides no desenvolvimento e na patologia do cérebro neonatal.

38 Conclusão Sugere a necessidade de estudos posteriores prospectivos, que avaliem os riscos e benefícios do uso de sedativos e analgésicos mais comuns, particularmente em relação ao crescimento cerebral. Necessários ainda estudos preclínicos que determinem o papel dos receptores opióides no desenvolvimento e na patologia do cérebro neonatal.

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42 NOTA DO EDITOR DO SITE, DR. PAULO R. MARGOTTO
Consultem também! Estudando juntos! Analgesia e sedação no recém-nascido em ventilação mecânica/sequência rápida de intubação Paulo R. Margotto, Martha David Rocha Moura             Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESC, Brasília, 3ª Edição, 2013

43 Segundo Hall e cl para algumas terapias como drogas anticânceres, o benefício a longo prazo do tratamento é superior aos efeitos adversos. É este o caso para a analgesia em todo recém-nascido ventilado? A análise de importantes resultados de morte e evidências ultrassonográficas de lesão cerebral não mostrou melhora na morbimortalidade ou morbidade com o uso de opióide. Metanálise realizada por Bellù e cl (Cochrane) não demonstrou diferença entre os grupos com uso e não uso de morfina quanto a displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante ou duração de internação hospitalar. Os recém-nascidos mais prematuros que receberam morfina demoraram significativamente mais tempo para atingirem a nutrição enteral plena em relação aos controles. Inclusive dados de longo follow-up (5-6 anos) não mostrou diferença significante no neurodesenvolvimento entre as crianças que receberam e as que não receberam morfina. No entanto, de Graaf e cl mostraram evidência de efeitos negativos da morfina na função cognitiva nas crianças aos 5 anos de idade que receberam morfina na ventilação mecânica no período neonatal. Portanto, os opióides nos RN em ventilação mecânica devem ser usados seletivamente, quando indicado pelo julgamento clínico e pelas avaliações dos indicadores de dor e somente após a estabilização do paciente, apesar da ventilação mecânica constituir uma intervenção dolorosa e desconfortante. A terapia com narcóticos para os RN ventilados só pode ser considerada provada e eticamente mandatória somente se o seu valor estiver estabelecido em um ou mais ensaios randomizados e cegos com número suficiente de RN para avaliar todos os benefícios potenciais e efeitos adversos.

44 Qual é a evidência para que todo RN ventilado devesse ser tratado aceitando-se que a ventilação causa dor? A avaliação da dor neste RN foi realizada utilizando-se de uma variedade de escores de dor e em diferentes tempos de procedimentos invasivos. Alguns mostraram melhora significativa nos escores de dor, outros apresentaram resultados inconsistentes em diferentes pontos e com diferentes métodos de avaliação. Portanto, diferentes escores entre os estudos com diferentes resultados, metanálises de todos os resultados para avaliação da dor foram incapazes de demonstrar efeito convincente para a redução da dor nestes recém-nascidos. A recente revisão da Cochrane apresentada anteriormente conclui que a evidência é insuficiente para recomendar o uso rotineiro de opióides em todo recém-nascido em ventilação mecânica. Devemos reservar as intervenções farmacológicas, tanto para a analgesia e sedação para recém- nascidos selecionados onde a presença da dor pode ser razoavelmente ser predita, quando a dor e o estresse estão interferindo com o efetivo manuseio do ventilador ou outro suporte vital e quando as medidas ambientais mostraram-se falhas. Os clínicos devem equilibrar os efeitos adversos do tratamento farmacológico, incluindo hipotensão com a morfina e a rigidez da caixa torácica com o fentanil. A tolerância, dependência ocorrem com todos os opióides e benzodiazepínicos.

45 A mais óbvia e efetiva estratégia para diminuir a dor do RN na UTI Neonatal é restringir a frequência de procedimentos dolorosos, especialmente àqueles que são mais comumente relatados, como as punções de calcanhares e a aspiração do tubo endotraqueal. Estes procedimentos nos RN mais criticamente doentes deveriam ser realizados pelos profissionais mais experientes da Unidade. Limitar os procedimentos que documentadamente tem efeito positivo na evolução do bebê criticamente doente. Evitar a hipoxemia, a agitação e a “briga com o respirador”. Fixar com maior segurança o tubo endotraqueal, assim como os cateteres para prevenir os seus deslocamentos e reinserções. Agrupar a coleta de exames para minimizar as punções. Estratégias não farmacológicas são essenciais na prevenção e manuseio da dor neonatal. Vejam que há muita coisa que podemos fazer, mesmo sem drogas. Deixar o bebê confortável. As drogas que usamos (morfina, midazolam) parecem apresentar problemas, especialmente a morfina.

46 XX Congresso Brasileiro de Perinatologia (Rio de Janeiro, 21-24/11/2010): Estresse e dor no recém-nascido: estamos atuando? Ruth Guinsburg (SP). Realizado por Paulo R. Margotto             Morfina: usada há centenas de anos, desde 1600 nos adultos. Nos RN, é um analgésico potente, tem um efeito sedativo, libera histamina com risco de hipotensão. Pode levar a constipação intestinal, resíduos gástricos, intolerância alimentar e a retirada tem que ser lenta. O estudo de Anand et al de 2000, mostrou que nos grupos que só receberam morfina e placebo, ficamos preocupados, pois aumentou um pouco o óbito e no grupo da morfina, aumentou 3x a hemorragia intraventricular e quase dobrou o número de pior prognóstico (morte ou hemorragia intraventricular ou leucomalácia). No placebo contaminado, dobra o óbito, quintuplica a hemorragia intraventricular, dobra a leucomalácia periventricular e dobra o pior prognóstico. O trabalho foi feito para mostrar que a morfina era protetora e mostrou que pode haver uma piora do prognóstico com o uso da morfina. Os autores foram estudar porque isto ocorreu: entre várias hipóteses, a morfina leva a hipotensão nas primeiras 72 horas e a hipotensão piora a hemorragia intraventricular e está associada ao óbito (Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial. Anand KJ, Hall RW, Desai N, Shephard B, Bergqvist LL, Young TE, Boyle EM, Carbajal R, Bhutani VK, Moore MB, Kronsberg SS, Barton BA; NEOPAIN Trial Investigators Group. Lancet May 22;363(9422): ) Assim, individualizar os opióides e ser iniciar somente após a estabilização hemodinâmica da criança. Os opióides não podem entrar na receita de bolo: intubou é igual à fentanil. Isto não pode ocorrer mais. Primeiro temos que ter certeza que o RN está estável hemodinâmico e somente na presença de dor, vamos introduzir o opióde. Caso contrário, vamos piorar o prognóstico do RN 46

47 -Fentanil: é o mais usado no Brasil, pois tem menor efeito hemodinâmico, tem pouco efeito sedativo e tem, como vantagem em relação à morfina, porque ocasiona menos hipotensão e menos tolerância. Toda retirada deve ser lenta. Será que o fentanil está associado a este prognóstico ruim como a morfina? Santa ignorância a nossa! Não há estudo grande o suficiente para demonstrar a segurança do fentanil. Do ponto de vista fisiopatológico, temos alguma segurança e orientamos, introduzir o fentanil após a estabilização hemodinâmica do RN. As metanálises do fentanil em ventilação mecânica demonstraram: diminui o escore de dor, leva à discreta bradicardia e aumenta a necessidade de parâmetros ventilatórios (Analgesia and sedation during mechanical ventilation in neonates.Aranda JV, Carlo W, Hummel P, Thomas R, Lehr VT, Anand KJ.Clin Ther Jun;27(6): Review). Usar com cuidado, sabendo a hora de começar e sabendo a hora de retirar com o uso das Escalas de dor e com o bebe sempre estável do ponto de vista hemodinâmico. Lembre-se que as evidências mudam em decorrer do tempo, pois se não validarmos nossas condutas podemos causar mais mal do que bem para o recém-nascido 47

48 Eficácia e segurança da infusão contínua de fentanil para o controle da dor em recém-nascidos pré-termos em ventilação mecânica Ancora G, Lago P, Garreti E et al (Itália) . Apresentação: Diego Lago Pachá, Gustavo Henrique Valadares, Paulo R. Margotto             O presente estudo mostrou que o uso contínuo do fentanil não diminuiu a nível clínico, dor prolongada como medida pela Escala EDIN durante a ventilação mecânica nos RN <=32 semanas de idade gestacional comparado com o grupo placebo; O resultado do presente estudo mostraram efeitos estatísticos e clinicamente significativos da infusão contínua de fentanil nos escores PIPP de dor aguda, mas não nos escore EDIN (dor prolongada) durante os primeiros 3 dias de tratamento. Em termos de parâmetros de segurança, os resultados do presente estudo indicam que em comparação com o grupo placebo, o grupo fentanil teve uma maior proporção de pacientes que necessitou de ventilação mecânica aos 7 dias de vida, bem como uma maior duração de ventilação mecânica ; Além disto, a pressão média das vias aéreas pressão durante a ventilação mecânica convencional foi mais elevada no grupo do fentanil. Estes dados estão de acordo com resultados apresentados na literatura; Um estudo anterior de um pequeno número de RN com semanas em ventilação mecânica relatou maiores taxas de ventilação (maior pressão inspiratória máxima e maior PEEP) nos recém-nascidos tratados com infusão contínua de fentanil em comparação com aqueles que receberam placebo

49 A maior necessidade de suporte respiratório em crianças que receberam fentanil pode estar relacionado com o efeito de fentanil em centros respiratórios do tronco cerebral,diminuindo o drive respiratório e a resistência das vias aéreas; Além disso, as crianças recebendo fentanil alcançaram alimentação enteral plena e apresentaram a primeira eliminação de mecônio de mecônio mais tarde do que os do grupo placebo, confirmando a diminuição motilidade gastrintestinal e produção de secreção ; Com base nos achados do presente estudo, os autores sugerem que são preferidos doses em bolus de fentanil em recém-nascidos prematuros quando a ventilação é de curta duração; Bolus deve ser administrado antes de grandes procedimentos dolorosos e, quando o escore EDIN for> 6; bolus pode ser repetido a cada 2-4 horas, assim que recomendado; Este regime terapêutico pode ser inadequado para os pacientes que necessitam de ventilação de maior duração (por exemplo, síndrome do desconforto respiratório grave, recém-nascidos termo com hipertensão pulmonar, cirurgia major); nestes casos, considerar o uso de infusão contínua de fentanil.

50 Em conclusão, a falta de redução dos escores de dor prolongada e maiores efeitos colaterais associados com infusão contínua de fentanil não suportam o uso rotineiro deste tratamento nos recém- nascidos pré-termos ventilados; Bolus de fentanil antes de procedimentos invasivos ou em função dos escores de dor tem a mesma eficácia e são mais seguros do que a infusão contínua e pode ser recomendada em tais casos; Uma importante limitação desta abordagem é que a medição da dor não é universalmente implementado na UTIN, e o padrão-ouro de medida da dor nestes neonatos ainda tem de ser definido.

51 Paracetamol endovenoso diminui o requerimento de morfina nos Recém-nascidos muito prematuros
Antti Härmä; Outi Aikio,; Mikko Hallman,; Timo Saarela (Finlândia). Apresentação:Ane J. R. Wachholz Marcella S. Barra, Paula A. C. Nascimento, Paulo R. Margotto             O mecanismo de ação do paracetamol como analgésico permanece controverso. O paracetamol pode ter efeitos centrais, mediados através de vias serotoninérgicas e tem um influência metabólica ativa nos receptores canabinóides. Pode também inibir a síntese de prostaglandina no SNC. O Paracetamol tem um efeito sobre o óxido nítrico, um neurotransmissor espinhal potencialmente envolvido na nocicepção.

52 O paracetamol endovenoso pode ser uma eficiente medicação para a dor para bebês prematuros, logo após o nascimento. No entanto, o estudo tem limitações (análise retrospectiva de uma coorte antes e após a introdução na prática clínica do paracetamol endovenoso ). O alívio da dor pode afetar a interpretação dos sintomas, mesmo quando são utilizadas as escalas de dor. Os autores concluem que houve uma diminuição significativa no uso de morfina após a introdução de paracetamol endovenoso precoce de prematuros extremos. Paracetamol pode ser analgésico eficiente, com muito baixa toxicidade e poucos efeitos secundários. Ensaios clínicos randomizados são necessários para estabelecer a eficácia e segurança.

53 Effects of repetitive exposure to pain and morphine treatment on the neonatal rat brain.
Dührsen L, Simons SH, Dzietko M, Genz K, Bendix I, Boos V, Sifringer M, Tibboel D, Felderhoff-Mueser U. Neonatology 2013;103(1):35-43 Tanto a dor neonatal e exposição de opióides são importantes fatores que podem influenciar nas vias sistema nervoso central e na sobrevivência celular No presente estudo, os autores demonstraram morte celular em cérebros de ratos neonatais submetidos a moderada e grave dor. Este dano provavelmente consiste em neuronal apoptose como mostrado na análise dos cortes histológicos cerebrais . A dor intensa também alterou a expressão das proteínas importantes no neurodesenvolvimento

54 Opióides parecem ter efeitos diferentes, na presença ou ausência de dor.
Em estudos com roedores, onde os animais com certeza estavam com dor, a morfina impediu algumas mudanças no sistema nociceptivo neonatal causada pela dor NO ENTANTO: na ausência de dor, os opióides têm sido mostrados neurotóxicos e podem prejudicar o desenvolvimento cognitivo e comportamental

55 Portanto.... É importante que saibamos avaliar as consequências clínicas de tudo o que fazemos, pois tratamos de cérebros na UTI Neonatal, principalmente relacionadas com a precoce administração de opióides. Os estudos finlandês de Antti Härmä et al (2015) e de Dührsen L et al da (2013) sugerem a necessidade de um novo projeto de agentes que podem alterar as mudanças neuroplásticas induzidas pelos opiáceos Paulo R. Margotto 55

56 Júlia, Rafaella e Camila (16/2/2016)
Internato Pediatria (Universidade Católica de Brasília):Ddas. Ana Carolina, Nayara, (Dr. Paulo R. Margotto), Júlia, Rafaella e Camila (16/2/2016)