Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II – 2010 / 2011 Laura Cruz | Liliana Campos | Liliana Moreno.

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1 Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II – 2010 / 2011 Laura Cruz | Liliana Campos | Liliana Moreno | Manuel Ribeiro | Manuel Teixeira | Márcia Rodrigues

2 1. Rever sumariamente o metabolismo do glicogénio e a sua regulação; 2. Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos; 3. Analisar a disfunção hepática no diagnóstico diferencial de alguns erros hereditários do metabolismo.

3  O metabolismo do glicogénio consiste na libertação e no armazenamento regulados de glicose. O glicogénio encontra-se essencialmente armazenado : No fígado: síntese e degradação do glicogénio são reguladas para manter os niveis glicémicos na medida do necessário para enfrentar as necessidades do organismo como um todo. No músculo esquelético: estes processos são regulados para enfrentar as necessidades do próprio músculo.

4 1. Molécula de glicogénio

5 Glicogénio Glucose-1-fosfato Glucose-6-fosfato Piruvato Ribose +NADPH Lactato Glucose CO 2 + H2O Sangue Glicogénio fosforilase Fosfoglucomutase GLICÓLISE Músculo e cérebro VIA DAS PENTOSES Fígado Glucose-6-fosfatase

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8  Doenças do armazenamento de glicogénio  Defeitos enzimáticos específicos  Manifestações clínicas variadas:  Fígado (I e III) Hepatomegalia e Hipoglicemia  Músculo (Tipos II e V) Fraqueza muscular esquelética

9  Doença de Von Gierke – autossómica recessiva  Deficiência do complexo da glicose-6-fosfatase  25% das glicogenoses  Incidência de 1/100000 nascimentos  Glicogenose tipo Ia – defeito na unidade catalítica  Glicogenose tipo Ib – incapacidade do transporte da G6P para o lúmen do RE 2. Sistema da glicose-6-fosfatase (1) Glicose-6-fosfato Glicose

10 Hipoglicémia Hiperlipidémia Hiperuricémia Hiperlactacidémia Acidose metabólica Disfunção plaquetária Hepatomegália Face de boneca Obesidade troncular Atraso estatural Hipotonia Convulsões Xantomas Osteoporose Adenomas hepáticos Neutropenia Análise de mutações combinada com as alterações clínicas e bioquímicas Biopsia hepática - estudos enzimáticos Controlo glicémico:infusão intragástrica de glicose; alimentos com baixo índice glicémico – AMNC Transplante hepático ou de rim, Fármacos e Suplementos vitamínicos Alterações Bioquímicas Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento

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12 Hipoglicémia Hiperlipidémia Hiperuricémia Hiperlactacidémia Acidose metabólica Disfunção plaquetária Hepatomegália Face de boneca Obesidade troncular Atraso estatural Hipotonia Convulsões Xantomas Osteoporose Adenomas hepáticos Neutropenia Análise de mutações combinada com as alterações clínicas e bioquímicas Biopsia hepática - estudos enzimáticos Controlo glicémico:infusão intragástrica de glicose; alimentos com baixo índice glicémico – AMNC Transplante hepático ou de rim, Fármacos e Suplementos vitamínicos Alterações Bioquímicas Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento

13 DADOS PESSOAIS:  criança do sexo masculino  6 meses de idade História familiar: epilepsia (mãe, avós e primos) ;diabetes mellitus tipo 2 (avó paterna). ANTECEDENTES PESSOAIS:  Peso normal (percentil 75),  Estatura percentil 50,  Perímetro craneano percentil 95;  Icterícia “fisiológica”.  Hipoglicémia ao 2º dia de vida, de fácil correcção.  Ao 22º dia de vida: 2ª x Hipoglicémia; ECO Abdominal Normal; Desenvolvimento Psicomotor normal.  Aos 3 meses: episódios recorrentes de movimentos rítmicos dos membros, olhar parado e hipotonia generalizada, sem perda de conhecimento e de curta duração.

14  Aos 5 meses : ocorreu agravamento e distensão abdominal importante; a ECO Abdominal revelou hepatomegália volumosa homogénea e hiperreflexia.  Aos 6 meses surgiu convulsão tónico-clónica Generalizada (TCG) apirética, 10’, com ida ao SU. MOTIVO DE INTERNAMENTO:  6 meses - hipoglicémia + hepatomegália. EXAME OBJECTIVO :  choro irritado, ausência de défices motores, abdómen distendido e hepatomegália volumosa.

15 EXAMES COMPLEMENTARES

16 Foi colocada a hipótese de se tratar de GLICOGENOSE TIPO I.

17  Possibilidade: Epilepsia  Exclui-se por: Ausência de convulsões tonico-clónicas prolongadas ( 30-45’), repetidas e sem perda de consciência; Ausência de movimentos rápidos dos olhos.  Possibilidade: Diabetes Mellitus tipo II  Exclui-se por: Ausência de diabetes gestacional na mãe ; Peso da criança normal à nascença ( macrossómica, ie, > 4 kg); Ausência de hiperglicemia ( > 126 mg/dl em jejum).

18  Possibilidade: Glicogenose tipo III  Resposta normal à glucagina 2 h após refeições de hidratos de carbono; elevação acentuada das transaminases; ausência de hipoglicémia;  Possibilidade: Glicogenose tipo IV  Ausência de: acidose, hipoglicémia e hiperlipidémia; atraso mental marcado;  Possibilidade: Galactosémia  Ausência de intolerância ao leite Possibilidade: Glicogenose tipo I

19  O doente apresenta:  abdómen distendido  hepatomegalia volumosa homogénea.  hipoglicémia severa, hiperlipidémia, hiperlacticemia  transaminases ligeiramente elevadas. Doença congénita de armazenamento de glicogénio - glicogenose tipo I. Défice da enzima glicose-6-fosfatase

20  Ausência de G-6-Pase G-6-PGLICOSE Desce [glucose] no sangue Sobe [glucagina] Estimulação da neoglicogénese e glicogenólise GlicogénioG-6-P

21 A lactose e a maltodextrina são hidratos de carbono com índice glicémicos baixos, sendo absorvidos lentamente pelo organismo. previnem elevadas concentrações de glicose e subsequente picos de insulina após a sua ingestão, que agravariam a hipoglicémia. A ingestão de frutose e sacarose por crianças deve ser restringida. Evitar açúcar, frutas, sumos de fruta, sorbitol e alimentos que são degradados rapidamente em glicose – alto índice glicémico

22 Da análise dos exames complementares, podemos verificar que o doente apresenta:  hipoglicémia severa – 13 mg/dl ( <N, 60-100)  lactato elevado – 7,6 mM (N<2,1)  pCO2 baixa- 32 mmHg ( N, 35-45)

23 Glicogénio Glucose-1-fosfato Glucose-6-fosfato Piruvato Ribose +NADPH CO 2 + H2O Lactato Glucose Glicogénio fosforilase Fosfoglucomutase GLICÓLISE Músculo e cérebro VIA DAS PENTOSES Fígado Glucose-6-fosfatase défice de glicose-6-fosfatase o fígado é incapaz de usar o lactato eficientemente na neoglicogénese entra maioritariamente na via glicolítica aumento da produção de piruvato e, por isso de lactato hiperlacticidémia Origem da Hiperlacticidémia : aumento da produção hepática de lactato devido à acumulação de Glicose-6-P. Porquê?

24  Tendo em conta o nível de pCO2, abaixo do normal, podemos concluir que houve compensação a nível respiratório : Estimulação do centro respiratório - hiperventilação Diminuição da pCO2 Compensação respiratória

25 H ₂O + G-6-P Glicose + Pi G-6-Pase G-6-P Glicólise Via das Pentoses Ribose 5-P Produtos Glicoliticos Glicerol-3-P NADHNADPHFosfato CoA Palmitil CoA lipogénese de novo Sintese A. Gordos TAG Caso Clínico: TG 1684 mg/dl (N50-150)

26 Falha na G-6- P Diminui concentração de glicose Diminui concentração de insulina Sobe concentração de glucagina Lipólise do tecido adiposo Libertação ácidos gordos para o plasma Transporte para o fígado Sobe PAGEsteatose

27  O ácido láctico, produzido por processos anaeróbios nos músculos e nas hemácias, é removido e metabolizado no fígado, sendo desviado para a síntese de A.G ou para glicogénese. Falha E.G-6-PaseImpedir neoglicogénese e glicogenólise Ácidos Lácticos pH e H ⁺ Hco⁻₃ reage com H⁺ dada alteração do equilíbrio químico assim H ₂O + CO₂ H₂CO₃ HCO⁻₃ + H⁺ HCO⁻₃ + H⁺ Reacção ocorre em sentido inverso HCO ⁻₃ Caso clínico: [HCO ⁻₃] 17,7 mmol/L (N24-27)

28 1- Antunes, J. S., Fontes, R. (2009). Arquivos de Medicina [Versão electrónica]. Glicogenose Tipo I Disfunção do Complexo Glicose-6-fosfátase, 23(3):109-117. 2- Stryer, L; Tymoczko, John; Berg, Jeremy M.; Biochemistry, Fifth Edition. 3- Nelson, David L.; Cox. Michael M.; Lehninger Principles of Biochemistry, Fourth Edition. 4- Robert K.Murray; Daryl K. Granner, Peter A.Mayes; Victor W.Rodwell.; Harper’s Illustrated Biochemistry, twenty-sixth edition. 5 – Thomas M. Devlin.; Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas, tradução da 6ª edição americana.