Doença da membrana hialina: o papel do patologista perinatal

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1 Doença da membrana hialina: o papel do patologista perinatal
Hyaline membrane disease (HMD) - Journal of Pediatric and Neonatal ... (Artigo Integral!) Hospital Materno Infantil de Brasília Programa de Residência Médica em Neonatologia Kate Lívia R4/NEO Coordenadora: Evely Mirela Brasília, 11 de agosto de 2017

2 Introdução Doença da membrana hialina (DMH) - Síndrome do desconforto respiratório (SDR) do recém-nascido, é uma doença aguda do pulmão do bebê prematuro causada por quantidade insuficiente de surfactante. Diminuição do surfactante resulta em tensão superficial insuficiente no alvéolo durante a expiração >> atelectasia, diminuindo a troca de gás >> hipóxia e acidose severas. DMH é um dos problemas mais comuns observados em bebês prematuros. Quanto mais prematuro o bebê, maior o risco e mais grave a DMH [1].

3 SDR é o distúrbio respiratório mais comum de recém- nascidos (RN) prematuros e sua incidência é diretamente proporcional ao grau de prematuridade. DMH típica piora nas primeiras 48 a 72 horas e melhora com o tratamento. Mais de 90% dos bebês com DMH sobrevivem. A incidência e a gravidade do DMH é inversamente proporcional à idade gestacional e peso ao nascer, variando de 5% com 36 semanas >> 65% com 29 semanas de gestação [2]. DMH ocorre predominantemente em RN menores do que 32 semanas de gestação e pesando menos de g.

4 Formação e fisiologia do surfactante
O surfactante é um lipoproteína complexa composta por 6 fosfolípidos e 4 apoproteínas. Surfactante recuperado pela lavagem alveolar dos mamíferos contém 70-80% de fosfolípidos, 8-10% de proteína e 10% lípideos neutros, principalmente colesterol. Os componentes do surfactante pulmonar são sintetizados no Aparelhos Golgi de células alveolares tipo II . A produção é regulada por diferentes hormônios e Fatores de crescimento como glucocorticóides, insulina, prolactina, Tiroxina e fator de crescimento de transformação beta (TGF-B). Sua produção geralmente começa em torno da 24 a 28 de semanas de gravidez, é encontrado em líquido amniótico entre 28 e 32 semanas. Por volta de 35 semanas de gestação, a maioria dos bebês já desenvolveram quantidades adequadas de surfactante. A deficiência de surfactante pode não ser a única causa da formação de membrana hialina. A característica morfológica da DMH é a necrose do epitélio bronquiolar >> foi atribuído a problemas circulatórios pulmonares e podem explicar o desenvolvimento de membranas hialinas em alguns lactentes a termo com descolamento de placenta, placenta prévia e posição fetal anômala.

5 Patogênese O defeito básico que causa o SDR idiopática em bebês prematuros é representada pela imaturidade dos pulmões, particularmente dos pneumócitos de tipo II. Qualitativa e quantitativamente, o surfactante fetal é menos eficiente do que o surfactante adulto na redução da tensão superficial alveolar e manutenção dos alvéolos abertos. A complacência pulmonar é baixa, a pressão negativa necessária para permitir o influxo de ar para os pulmões não podem ser alcançados. O colapso dos alvéolos >> Atelectasia <<, não adequadamente revestido com surfactante, reduz a superfície pulmonar, permitindo a troca de gases apenas através das paredes dos dutos alveolares e estruturas de bronquíolos terminais que não são adequados para esse fim .

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7 Anoxia e hipercapnia causa acidose, levando a vasodilatação periférica e vasoconstrição pulmonar >> leva ao restabelecimento parcial do padrão de circulação fetal. Desvio de sangue não oxigenado >> direita-esquerda << através do ducto arterioso e forame oval contribuem adicionalmente para hipoperfusão pulmonar >> comprometimento do fornecimento de oxigênio. A hipoxia afeta diretamente as células pulmonares >> necrose na DMH das células endoteliais, alveolares e brônquicas (Figura 2).

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9 A ruptura vascular causa extravasamento de plasma nos espaços alveolares >> camadas de fibrina e células necróticas >> pneumócitos de tipo II ("Membranas hialinas") ao longo da superfície do alveolar. Dutos e bronquíolos respiratórios parcialmente desnudos do seu revestimento celular normal (Fig. 3).

10 Na SDR neonatal há uma notável falta de neutrófilos na reação inflamatória associada a estas membranas. Representa uma importante e peculiar descoberta que distingue a DMH neonatal da síndrome do desconforto respiratório agudo em adultos (SDRA) em que os neutrófilos desempenham um papel importante. A deposição de membranas hialinas na superfície da vasculatura pulmonar >> impede a passagem de oxigênio nos espaços alveolares. O extravasamento de sangue nas vias respiratórias, combinado com o colapso dos alvéolos >> contribui para a consolidação dos pulmões do recém nascido. Nas fases terminais, o ar só é encontrado nos brônquios e bronquíolos dilatados, enquanto o resto do parênquima pulmonar é consolidado e sem ar.

11 Outros fatores que podem aumentar o risco de desenvolvimento de SDR incluem:
• Recém-nascidos caucasianos ou masculinos (M: F = 2: 1); • Nascimento prévio de recém-nascidos com DMH • Cesariana; • Asfixia perinatal • Estresse frio (uma condição que suprime a produção de surfactante); • Infecção perinatal e restrição de crescimento intrauterino; • Bebês com canal arterial patente; • Nascimentos múltiplos (prematuros); • Filhos de mães diabéticas; • Hipotiroidismo materno; • Mutações nos genes que codificam a proteína do surfactante.

12 O parto cesárea mostrou ser um fator de risco independente para SDR >> mostrou uma redução da taxa de mortalidade com inicio do trabalho de parto antes da cesariana, mas a incidência ainda é elevada. A importância da certeza da maturidade pulmonar fetal antes da cesariana, particularmente quando feito antes do inicio do trabalho de parto. Outro estudo, comparando resultado de parto único e de partos múltiplos de bebês nascidos antes de 32 semanas de gestação apresentaram maior incidência de SDR entre bebês com nascimentos múltiplos. Bebês nascidos de mães com intolerância à glicose (diabética) tem risco aumentado de morbidade e mortalidade relacionados a dificuldade respiratória ao nascimento.

13 Proteína (SAP-35) é uma glicoproteína abundante presente no alvéolo do pulmão, que controla a organização estrutural de fosfolípidos tensoativos >> regulam a secreção e metabolismo associado ao surfactante. Os glucocorticóides melhoram e inibem a expressão de SAP-35 no pulmão fetal. A hiperinsulinemia fetal e hiperglicemia, ou ambos, inibem a morfologia e diferenciação de células epiteliais de tipo II em associação com a síntese e excreção diminuídas do surfactante fosfolipídico. A insulina também é potente inibidor da expressão de SAP-35 no tecido pulmonar fetal e diminuiu o SAP-35 anteriormente observado no líquido amniótico de mulheres com diabetes durante gravidez. Avanços recentes no controle de diabetes na gravidez, caracterizado por controle metabólico mais rigoroso, diminuiu o risco de SDR para o bebê da mãe diabética e está associado a níveis normais de SAP-35 no líquido amniótico.

14 Foi descrita uma associação entre hipotireoidismo materno e risco de SDR em RN >> Hormônios da tireóide são muito importantes para o desenvolvimento do feto, e especialmente para a produção de surfactante pulmonar. Estudos recentes mostraram que os recém-nascidos de mães hipotireoideas precisam de cuidados intensivos após o nascimento, especialmente devido a complicações como parto prematuro, baixo peso ao nascer e aumento dificuldade respiratória ao nascimento. Além disso, foram notadas associações com distúrbios genéticos. Os estudos disponíveis concentram-se principalmente em proteínas surfactantes (SP-A, SP-B) >> Mutações no genes encontrados SP-B, SP-C e o fosfolipídio transportador estão associados a dificuldades respiratórias e doença pulmonar intersticial na população pediátrica. A deficiência hereditária de SP-B é a condição genética mais freqüente associada a DMH.

15 Características patológicas na DMH
Os pulmões são muito reduzidos em volume e mostram uma consistência sólida ou similar ao "fígado". Os pulmões neonatais parecem congestionados, com atelectasias. As características histológicas mais importantes são apresentadas ao lado:

16 A. São observados bronquíolos terminais dilatados e bronquíolos respiratórios e ductos alveolares revestidos por eosinofília acelular nas membranas hialinas; B. As membranas são compostas de células necróticas de revestimento alveolar, constituintes do líquido amniótico e fibrina; C. As membranas se formam tão cedo quanto 2-3 horas após o surgimento da SDR. Elas são formados por 8 a 12 horas; na falta de altas tensões de oxigênio e ventilação mecânica, ocorre resolução de 24 a 48 horas; D. As membranas podem ser manchadas de cor amarela brilhante em lactentes com kernicterus, no cenário de bilirrubina não conjugada, hemorragia intraventricular, estase biliar intra-hepática e coagulação intravascular disseminada; E. Colapso alveolar e congestionamento de alveolar capilares, associados à descamação epitelial das vias aéreas terminais são freqüentemente observados; F. As membranas hialinas estão freqüentemente ausentes em lactentes afetados por SDR que morrem com menos de 4 horas de vida; G. Organização fibroblástica que conduz a displasia broncopulmonar pode estar presente ou começar dentro de 36 horas após o nascimento, em RN submetidos a reoxigenação utilizando alta fração de O2.

17 Complicações Principais complicações de SDR do neonato, freqüentemente observadas na autópsia, são: • Hemorragia intraventricular cerebral; • Persistência do canal arterial patente; • Enterocolite necrosante (NEC); • Retinopatia da prematuridade (ROP) ou retrolental fibroplasia (RLF); • Displasia broncopulmonar (DBP). ROP e DBP geralmente são considerados complicações tardias da SDR que geralmente ocorrem em bebês menores de g, que foram mantidos em ventilação mecânica por mais de 6 dias (Fig. 5). No entanto, dados muito recentes sugerem que a DBP é doença congênita e que apenas as intervenções pós-natal determinam a gravidade da apresentação, não a sua presença ou ausência.

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19 Discussão O achado de membranas hialinas no exame histológico de pulmões é evento freqüente em recém nascidos prematuros que morreram com clínica sugestiva de RDS. Mesmo que as membranas hialinas não devam ser consideradas específicas, por outro lado são características da DMH e, na maioria dos casos, permitem confirmar a clínicamente o diagnóstico. O papel do patologista não deve ser restrito à descrição da presença de membranas hialinas no pulmão neonatal: outros dados patológicos podem ser importantes para alcançar um diagnóstico clínico-patológico completo.

20 Características histológicas mais importantes exigidas nestes casos:
Desenvolvimento pulmonar arquitetônico >> A primeira abordagem para o estudo histológico de um pulmão neonatal deve incluir a avaliação do desenvolvimento pulmonar. Para dar utilidade aos dados clínicos sobre a capacidade do pulmão recém-nascido de funcionar no ambiente extrauterino. Os seguintes recursos devem ser relatados: A. O grau de alveolarização das estruturas saculares; B. A presença de fibras de reticulina, tipicamente difusa no pulmão imaturo; C. A presença de fibras elásticas, típicas do pulmão em maturação; D. A diferenciação do epitélio alveolar, com a evolução de células progenitoras para pneumócitos de tipo I; E. O grau de maturação da doença pulmonar >> parede arterial e, em particular, a persistência de artérias fetais, caracterizadas por um lúmen estreito e uma grossa parede muscular; F. A diferenciação das células alveolares responsáveis pela produção de surfactantes.

21 Mudança Vasculares Após a avaliação da mudança da arquitetura, o patologista deve se concentrar na lesão patogenética importante em DMH: alveolar, capilares e, em particular, endoteliais. As seguintes alterações morfológicas endoteliais sequenciais deven ser avaliadas: A. Inchaço endotelial; B. Apoptose endotelial; C. Desprendimento endotelial; D. Perda completa da barreira endotelial. A presença de alterações endoteliais deve ser procuradas em capilar alveolar, em artéria e ramos venosos. Também deve ser correlacionado com o grau de deposição de membranas hialinas >> dano endotelial representando a lesão patológica mais importante para a formação de membranas hialinas. Edema perivascular >> uma das consequências mais importantes de disfunção endotelial e, em particular, da perda de barreira endotelial, é o extravasamento de líquido e proteínas no espaço intersticial, levando a edema inter-alveolar. Na histologia, isso causa o aumento de septos inter-alveolares. Coagulação intravascular >> outra consequência mais importante da disfunção endotelial é representada por difusa coagulação intravascular (CIVD). A presença de trombos múltiplos nos capilares peri-alveolares estão associado a alterações hipóxicas em células alveolares, agravando as lesões pulmonares durante o desenvolvimento da DMH.

22 Morfologia da membrana hialina
As últimas fases do estudo histológico do pulmão neonatal na configuração da DMH deve focar na morfologia das membranas hialinas. Os seguintes recursos devem ser relatados: A. O grau de difusão, de focal para difuso; B. As principais estruturas pulmonares afetadas por deposição de membrana hialina, incluindo alvéolos, ductos alveolares e bronquíolos respiratórios; C. A forma das membranas, mudando de linear a irregular e fragmentada; D. A presença de macrófagos fagocitantes, restos de membranas hialinas, um achado sugerindo a ativação de mecanismos responsáveisl pela remoção de membranas.

23 Inflamação A ausência de inflamação significativa nas lesões devem ser consideradas típicas da DMH. Dentre casos raros >> granulócitos dispersos ocasionais podem ser observados no lúmen capilar alveolar ou nos espaços intersticiais. A descoberta de um infiltrado granulocítico marcado no lúmen alveolar deve ser considerado típico de Pneumonia e avaliada de acordo com os dados clínicos.

24 Imuno-histoquímica As mudanças patológicas podem ser claramente evidenciadas em coloração com H & E Seções, de imuno-histoquímica podem ser útil. Os anticorpos anti-surfactantes podem permitir uma avaliação da maturação pulmonar. Os anticorpos de actina muscular (SMA) podem ser utilizados para evidenciar a presença de artérias musculares fetais. Anticorpos anti-CD31, evidenciando células vasculares endoteliais, são importantes para a precisão da avaliação do desenvolvimento da rede capilar. Anticorpos contra citoqueratina 7 podem permitir o estudo preciso do epitélio alveolar >> precursores de pneumócitos do tipo I.

25 Conclusão De acordo com a experiência, o exame histológico do pulmão neonatal no estabelecimento clínico da DMH pode permitir que o patologista forneça dados importantes aos neonatologistas, para chegar a um diagnóstico clínico-patológico completo. Dado que na grande maioria das doenças pulmonares as alterações histológicas não são específicas de uma entidade de doença única, o diálogo entre o patologista e o neonatologista parecem obrigatório para correlacionar dados microscópicos com o quadro clínico. Finalmente, a distinção na histologia entre tecido de uma célula muda devido ao incompleto desenvolvimento pulmonar e características patológicas relacionado ao SDR pode ajudar a entender melhor a patogênese da deposição de membranas hialinas em um bebê, permitindo que o neonatologista melhore a interpretação da história clínica.

26 DOENÇA DA MEMBRANA HIALINA ROTINA / HMIB
R3 NEONATOLOGIA – MARCOS VINÍCIUS

27 DMH - INTRODUÇÃO Também conhecida como Síndrome da Angústia Respiratória do Recém Nascido – deficiência de surfactante – gera aumento da tensão superficial nos alvéolos – diminuição da distensibilidade alveolar, que por sua vez culmina com difuso colapso e atelectasia alveolar.

28 DMH - FISIOPATOLOGIA ATELECTASIA PROGRESSIVA + DIMINUIÇÃO DA COMPLACÊNCIA DEFICIÊNCIA / INSUFICIÊNCIA DE SURFACTANTE AUMENTO DA TENSÃO SUPERFICIAL VENTILAÇÃO / PERFUSÃO DESIGUAL /HIPOVENTILAÇÃO HIPERCAPNIA + HIPOXEMIA ACIDOSE MISTA DIMINUIÇÃO DE SURFACTANTE + VASOCONSTRIÇÃO ARTERIOLAR + HIPOPERFUSÃO AUMENTO DA PERMEABILIDADE / EDEMA FIBRINA REVESTINDO OS ALVÉOLOS DMH

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31 DMH – PRODUÇÃO DE SURFACTANTE
A maturação pulmonar ocorre em torno de 35 semanas; se imaturidade após essa data, chama-se de maturação pulmonar retardada: RN de mãe Diabética. Não há relato de rotura prematura de membranas, infecção urinária nos últimos 15 dias não tratada, febre intraparto, bacteriúria ou RN anterior com infecção por Streptococcus do Grupo B.

32 PROTOCOLO PARA USO DO SURFACTANTE
CPAP NASAL 45% PSaO² < 88-93% e/ou PaO² < 80 IOT Rx para localizar tubo Desmame do Ventilador Gasometria Arterial – 1h e 6h após Surfactante 100mg/kg 2ª dose de Surfactante: 100mg/kg 6 a 12 após, se RN intubado com FiO² > 40% ( para manter paO² 50 – 70mmHg )

33 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também!
Uso Precoce do Surfactante Pulmonar Uso do Surfactante Minimamente Invasivo: Mini-Insure

34 Nascido de risco,3ª Edição,
Capitulo do Livro Assistência ao Recém- Nascido de risco,3ª Edição, 2013 Surfactante pulmonar exógeno Paulo R. Margotto             Observamos na Fig. A o espalhamento do surfactante na superfície alveolar; o surfactante é sintetizado no pneumócito II e é injetado na superfície alveolar, espalhando-se como uma camada monomolecular sobre o epitélio alveolar. Na Fig B observamos a estrutura de um pneumócito II com secreção do surfactante (seta) em um aumento de 8300 vezes. Na Fig C, observamos o surfactante (seta) no espaço alveolar sobre o pneumócito II (vejam a projeção dos microvilos do pneumócito II no filme de surfactante; aumento de vezes). Na Fig D, com um aumento de vezes, observamos o conteúdo dos corpos lamelares sendo entregue no espaço alveolar (de Morgenroth K, 1998).

35 Para os RN que necessitam de INTUBAÇÃO IMEDIATA
Assistência respiratória imediata aos recém-nascidos pré-termos (25-32 semanas): Uso do surfactante seletivo Equipe de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF             Para os RN com respiração espontânea: CPAP nasal em selo d`agua: pressão de +5cmH2O;fluxo de 5 l/min; FiO2 de 40% -Solicitar a realização do Rx de tórax imediatamente. -SURFACTANTE: necessidade de aumento da FiO2 acima de 40% (considerar 35% para o sexo masculino, não uso de esteróide pré-natal, corioamnionite ) para manter PSaO2 (Saturação de Oxigênio) alvo (a saturação alvo em 5 minutos é de 70-80%, de 5-10 minutos, 80-90% e a partir de 10 minutos, 90-95%), ainda nas primeiras 2h de vida. Não aguardar resultado do Rx. Intubação: -Inserir a cânula (2,5mm para RN <1000g) usando a regra de Tochen (1979): peso +6. No entanto, para os RN <750g, introduzir 6 cm -Iniciar ventilação com PIP de cm de H2O e PEEP de 5 cm de H2O -Remover para a UTI Neonatal em incubadora de transporte aquecida -EXTUBAR (quando possível, dentro de 1 hora) se: drive respiratório; FiO2 <40% (para PSaO %), MAP <7cmH2O, PaCO2 <60mmHg e pH>7,20, FR <15pm; PIP de 15cmH2O.*. *A gasometria para esta avaliação pode ser venosa ou arterial. Para os RN que necessitam de INTUBAÇÃO IMEDIATA Proceder a intubação como estabelecida, com FiO2 de 45% e FAZER SURFACTANTE, não havendo a necessidade de esperar pelo RX de tórax. A extubação segue as normas já estabelecidas.

36 Mini-Insure: Método de administração do surfactante
Encontro Neonatal em Fortaleza (9/6/2017): Síndrome de Desconforto Respiratório: técnicas atuais de tratamento com Surfactante Exógeno Paulo R. Margotto             Mini-Insure: Método de administração do surfactante minimamente invasivo (através de um cateter na traquéia em CPAP nasal) Não está claro por que o efeito do surfactante sobre o volume final da expiração parece ser mais homogêneo durante o Mini-Insure se comparado com a administração através de um tubo endotraqueal durante a ventilação mecânica. Possíveis fatores que podem explicar essa diferença: presença de pressão negativa na respiração espontânea e a taxa de infusão lenta de surfactante durante o Mini-Insure Argumentos convincentes de que, do ponto de vista fisiológico, o Mini-Insure é uma boa alternativa ao tratamento convencional com surfactante durante a ventilação mecânica. Sugere que o Mini-Insure pode resultar em uma distribuição de surfactante mais homogênea comparada com a sua administração via endotraqueal.

37 Paulo R. Margotto e Equipe Neonatal do HMIB/SES/DF
Protocolo para ao uso de surfactante minimamente invasivo Mini Insure (25-32 semanas de idade gestacional) Paulo R. Margotto e Equipe Neonatal do HMIB/SES/DF             Os estudos têm evidenciado ser factível e sem efeitos colaterais a aplicação do surfactante exógeno por meio de um tubo fino pela traquéia em bebês em respiração espontânea. Seria considerado um Mini INSURE (Intubação, Surfactante e Extubação), porém, neste caso do INSURE, o E (de extubação) fica sempre faltando. Este método combina os efeitos positivos do uso de CPAP nasal e do surfactante. A idéia é que é mais adequado inspirar fisiologicamente o surfactante do que recebê-lo por insuflações com pressão positiva, como acontece quando realizado o procedimento INSURE. Com este procedimento o RN pode manter o padrão respiratório e talvez continue se beneficiando do CPAP nasal. Com a inspiração espontânea poderá haver um turnover mais rápido do surfactante, em comparação com os RN intubados. Em contraste, a intubação faz a expiração ser quase impossível. Insuflações manuais para expandir os pulmões e facilitar a dispersão do surfactante podem talvez exercer efeito oposto e resultar em distribuição desigual do surfactante, ao contrário do que ocorre durante a respiração espontânea. Utilizando a técnica de tomografia de impedância elétrica que se correlaciona bem com as mudanças reais na aeração pulmonar, Van der Burg PS et al (Alemanha, 2016) demonstrou: -distribuição homogênea do volume final da expiração pulmonar 60 minutos após. -rápida e significativa queda da FiO2 -melhora significativa na razão SatO2/FiO2 cinco minutos apósO efeito mais homogêneo no volume final da expiração pulmonar, em relação ao método INSURE (tubo endotraqueal) possivelmente pode ser explicado pela: -presença de pressão negativa na respiração espontânea e -a taxa de infusão lenta do surfactante

38 Resultados promissores com o MINI INSURE
Os estudos têm demonstrado menores taxas de intubação, melhor neurodesenvolvimento, menor falha do CPAP nasal, menor duração da ventilação mecânica, incluindo CPAP nasal, menores taxas de DBP moderada a grave, inclusive em RN <28 semanas, menos lesão cerebral, maior sobrevivência, menos retinopatia da prematuridade. Vantagens desta Técnica Não há necessidade de intubação e evita o desrrecrutamento alveolar. Desvantagem Relativa inexperiência (necessidade de treinamento/capacitação das Equipes) Segundo Sankar ML, 2016, há necessidade de explorar métodos alternativos de administração simples de surfactante que não envolvam a intubação Estes métodos minimamente invasivos serão muito úteis em países de baixa e média renda, onde profissionais de saúde adequadamente treinados em todos os nascimentos são um dos principais desafios para a administração bem sucedida da terapia de reposição do surfactante. Dados preliminares sobre a administração minimamente invasiva de surfactante são promissores.

39 OBRIGADA! Dr.Marcos Dra. Kate
Angelina Jolie (do Dr. Marcos) Dr.Marcos Dra. Kate Staffs e Residentes da Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF