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Fisiopatologia das Doenças Adrenais
Flavio Moutinho Souza Endocrinologia e Metabologia
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Doenças adrenais Síndrome de Addison (Insuficiência adrenal primária)
Síndrome de Cushing (Hipercortisolismo) Síndrome de Conn (Hiperaldosteronismo primário) Hiperplasia adrenal congênita Feocromocitoma Incidentaloma adrenal
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Doenças adrenais Síndrome de Addison (Insuficiência adrenal)
Síndrome de Cushing (Hipercortisolismo) Síndrome de Conn (Hiperaldosteronismo primário) Hiperplasia adrenal congênita Feocromocitoma
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Síndrome de Addison
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Insuficiência adrenal
X Terciária X X Secundária Primária
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Atrofia adrenal
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Insuficiência adrenal
Primária Auto-imune; Infecciosa (BK, CMV, micoses disseminadas, HIV); Sarcoidose, Amiloidose, Hemocromatose; Hemorragia (Sd. Waterhouse-Friedricksen, trauma, sepse, anticoagulante); Hipo/hiperplasia adrenal congênita; Adrenoleucodistrofia; Adrenalectomia bilateral; Drogas (mitotano, cetoconazol, metorapona) Secundária / Terciária Lesões hipotalâmicas / hipofisárias (tumores, doenças inflamatórias, auto-imunes, TCE, cirurgia, radioterapia); Descontinuação de corticoterapia; Pós-tratamento de síndrome de Cushing
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Síndrome de Addison Crise Adrenal
Desidratação hipertônica Hiponatremia + Hipercalemia + Hipotensão Anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal, fraqueza muscular, fadiga, letargia, confusão ou coma. Hipoglicemia, perda de peso – comuns em crianças e mulheres magras Hiperpigmentação, perda de peso – sinais de doença de longa duração.
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Síndrome poliglandular auto-imune
Tipo I Insuficiência adrenal Hipoparatireoidismo Candidíase mucocutânea Hipoplasia dentária Hepatite crônica ativa, Hipogonadismo, Anemia perniciosa, DM 1, Hipotireoidismo, Vitiligo Tipo II Insuficiência adrenal Hipotireoidismo / Doença de Graves Diabetes mellitus tipo 1 Dç. celíaca, Anemia perniciosa, Alopécia, Vitiligo, PTI, Miastenia gravis, Sd. Goodpasture
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Síndrome poliglandular auto-imune
Tipo I Autossômica recessiva Sem associação HLA Igual entre os sexos Início na infância Tipo II Herança poligênica HLA-DR3 e DR4 Mais entre mulheres Pico entre anos
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Diagnóstico Cortisol basal Teste de estímulo com ACTH
Alta dose: Synacthene® 250 mg EV Baixa dose: Synacthene® 1mg EV Cortisol 0’ 30’ 60’
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Ilustres portadores de Sd. Addison
John Fitzgerald Kennedy, Jane Austin,
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Doenças adrenais Síndrome de Addison (Insuficiência adrenal primária)
Síndrome de Cushing (Hipercortisolismo) Síndrome de Conn (Hiperaldosteronismo primário) Hiperplasia adrenal congênita Feocromocitoma
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Síndrome de Cushing
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Síndrome de Cushing Obesidade centrípeta Fáscies em lua cheia Pletora
Atrofia epidérmica Giba de búfalo Estrias violáceas Equimose Hirsutismo Acne Fraqueza muscular proximal Letargia Labilidade emocional Euforia, depressão, psicose Perda do libido Amenorréia secundária Hipertensão Intolerância a glicose Dislipidemia Diminuição da massa óssea Eosinopenia, linfopenia Neutrofilia Predisposição a infecções Ocasionalmente: Hiperpigmentação – ACTH-dependente Virilização – carcinoma adrenal
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Alterações cardiovasculares
Efeito mineralocorticóide (papel da 11β- HSD) Potencialização de agentes vasoconstrictores Aumento de receptores adrenérgicos Aumento da captação de cálcio na musculatura lisa de artérias e arteríolas Efeito inotrópico positivo sobre o coração Aumento de atividade Na+ K+ ATPase cardíaca
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Resistência insulínica
Receptor de insulina Fosforilação em serina Autofosforilação em tirosina X X CYP17 IRS Atividade 17,20 liase Fosforilação em tirosina do IRS
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Alterações ósteo-metabólicas
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Causas ACTH-dependente ACTH-independente Pseudo-síndrome de Cushing
Doença de Cushing Síndrome de produção de ACTH ectópico Síndrome de produção de CRH ectópico Iatrogênico ACTH-independente Adenoma adrenal Carcinoma adrenal Síndrome de McCune-Albright Pseudo-síndrome de Cushing Alcoolismo Obesidade Depressão
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Diagnóstico Perguntar sobre o uso de corticóide, sob qualquer
apresentação; perguntar especificamente sobre produtos dermatológicos, otológicos e oftalmológicos. Suspeição clínica Cortisol livre urinário Teste de supressão com dexametasona baixa dose (1mg à noite ou 0,5mg 6/6h 48h) Ritmo circadiano do cortisol Diagnóstico de hipercortisolismo ACTH Teste de supressão com dexametasona alta dose (8mg à noite ou 2mg 6/6h 48h) Teste de estímulo com CRH Diagnóstico de localização
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Teste de supressão
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Ritmo circadiano Horário do dia 15 12 9 Cortisol (ng/mL) 6 3
15 12 9 6 3 Horário do dia
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Diagnóstico TC Supra-renais Indetectável Detectável ACTH
>50% supressão após dexa >50% aumento após CRH Potássio e bicarbonato normais RM sela turca Cateterismo de seios petrosos Testes inconclusivos
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Tratamento Cirurgia: Clínico: Radioterapia: Adrenalectomia
Hipofisectomia transesfenoidal Ressecção do tumor produtor de ACTH/CRH Clínico: Metirapona: inibidor da 11b hidroxilase Aminoglutetimida: inibidor de enzimas precoces Trilostano: inibidor da 3b HSD Cetoconazol: inibidor de várias enzimas do complexo P450 Mitotano: provoca atrofia e necrose adrenal Radioterapia: reservado para doença de Cushing não responsiva a cirurgia
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Doenças adrenais Síndrome de Addison (Insuficiência adrenal primária)
Síndrome de Cushing (Hipercortisolismo) Síndrome de Conn (Hiperaldosteronismo primário) Hiperplasia adrenal congênita Feocromocitoma
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Síndrome de Conn
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Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Angiotensinogênio Angiotensina I II Pressão Arterial Conteúdo tubular de Na Hipercalemia Renina _ Hipercalemia ACTH Aldosterona
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Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
_ _
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Síndrome de Conn Hipertensão arterial Hipocalemia Alcalose metabólica
Hipomagnesemia, hipernatremia Raramente fraqueza muscular, parestesias
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Síndrome de Conn Diagnóstico: Aldosterona
Atividade plasmática de renina Potássio
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Doenças adrenais Síndrome de Addison (Insuficiência adrenal primária)
Síndrome de Cushing (Hipercortisolismo) Síndrome de Conn (Hiperaldosteronismo primário) Hiperplasia adrenal congênita Feocromocitoma
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Eixo hipófise-adrenal
ACTH Cortisol X
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Deficiência de 21-OHase X X 21 OH ase
Zona glomerulosa Zona fasciculada Zona reticularis Colesterol Pregenolona Progesterona DOC Corticosterona Aldosterona 17 OH Pregnenolona 17 OH Progesterona 11 Desoxicortisol Cortisol DHEA Androstenediona 17,20-liase 17 OH ase 3b HSD 21 OH ase X X 11 OH ase Aldosterona sintase
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Deficiência de 21-OHase Forma clássica (1:15000 nascidos vivos)
perdedora de sal virilizante simples Forma não clássica (1:100 nascidos vivos) 90% dos casos de hiperplasia adrenal congênita; Maior incidência em hispânicos e judeus ashkenazi; Diagnóstico: 17 OH Progesterona
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Forma clássica Sexo feminino Sexo masculino
Crise adrenal (Desidratação hipertônica com hipercalemia) Genitália ambígua (Virilização da genitália externa) Pubarca precoce / Puberdade precoce Sexo masculino Crise adrenal (Desidratação hipertônica com hipercalemia) Pubarca precoce / Puberdade precoce
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Genitália ambígua
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Forma não clássica Sexo feminino Sexo masculino
Pubarca precoce / Puberdade precoce Hiperandrogenismo (Acne, Hirsutismo, Irregularidade menstrual, Alopécia) Infertilidade Sexo masculino Pubarca precoce / Puberdade precoce Infertilidade
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Hirsutismo Escala de Ferriman-Gallwey
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Deficiência de 11-OHase X X 11 OH ase
Zona glomerulosa Zona fasciculada Zona reticularis Colesterol Pregenolona Progesterona DOC Corticosterona Aldosterona 17 OH Pregnenolona 17 OH Progesterona 11 Desoxicortisol Cortisol DHEA Androstenediona 17,20-liase 17 OH ase 3b HSD 21 OH ase 11 OH ase X X Aldosterona sintase
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Deficiência de 11b-OH ase
7% dos casos de hiperplasia adrenal congênita Prevalência 1: (maior em Israel, 1:30000) nascidos vivos Genitália ambígua e hipertensão Defeito parcial: hipertensão e hirsutismo, com resposta exagerada ao ACTH atividade plasmática de renina
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Deficiência de 3b-HSD X X X 3b HSD
Zona glomerulosa Zona fasciculada Zona reticularis Colesterol Pregenolona Progesterona DOC Corticosterona Aldosterona 17 OH Pregnenolona 17 OH Progesterona 11 Desoxicortisol Cortisol DHEA Androstenediona 17,20-liase 17 OH ase 3b HSD X X X 21 OH ase 11 OH ase Aldosterona sintase
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Deficiência de 3b HSD Forma rara de hiperplasia adrenal congênita;
Virilização no sexo feminino (acúmulo de DHEA); Genitália ambígua ou pseudo-hermafroditismo no sexo masculino; Crise perdedora de sal Diagnóstico: 5:4 esteróides plasmáticos ou urinários.
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Tratamento Glicocorticóide Mineralocorticóide Bloqueio da puberdade
Anti-androgênicos Tratamento dermatológico
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Doenças adrenais Síndrome de Addison (Insuficiência adrenal primária)
Síndrome de Cushing (Hipercortisolismo) Síndrome de Conn (Hiperaldosteronismo primário) Hiperplasia adrenal congênita Feocromocitoma
