Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF

Apresentação em tema: "Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF"— Transcrição da apresentação:

1 Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF
Concentrações séricas de paracetamol em neonatos tratados enteralmente para fechamento do canal arterial: um estudo piloto. Paracetamol Serum Concentrations in Neonates Treated Enterally for Ductal Closure: A Pilot Study. Bin-Nun A, Fink D, Mimouni FB, Algur N, Hammerman C. J Pediatr Mar 7. pii: S (18) doi: /j.jpeds [Epub ahead of print] PMID:  Similar articles. Israel Apresentação: Auro Vieira de Paiva Júnior; Sarah Rocha Stabile do Patrocínio Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF Coordenação: Paulo Roberto Margotto Brasília, 21 de abril de 2018 (aos 58 anos!)

2 INTRODUÇÃO Estudos recentes mostraram que o paracetamol, um inibidor do componente peroxidase da prostaglandina endoperóxido H sintase [1] pode ser eficaz como um alternativa terapêutica para o fechamento da persistência do canal arterial (PCA) no recém-nascido prematuro. Sua eficácia é comparável com aquela do tratamento padrão com indometacina ou ibuprofeno. [2] No entanto, até à data, não há recomendações claras de dosagem ou concentrações séricas alvo para esta indicação. Em nossa instituição, usamos paracetamol enteral como nossa primeira linha tratamento para PCA, na dose de 15 mg/kg 4 vezes ao dia por 3 dias.

3 INTRODUÇÃO Embora esta dose tenha sido utilizada na maioria das estudos clínicos neonatais [3], foi contestado por falta de apoio de dados farmacocinéticos.[4] Revisamos retrospectivamente as concentrações séricas de paracetamol, transaminases hepáticas e os desfechos da PCA em uma série piloto de recém-nascidos tratados como acima para o fechamento do canal arterial. Nosso objetivo foi examinar se as concentrações séricas estavam correlacionadas com eficácia terapêutica e com função hepática.

4 MÉTODOS No Centro Médico Shaede Zedek, a triagem ecocardiográfica é rotineiramente realizada em todos os recém-nascidos pré-termo com idade gestacional ≤30 semanas na primeira semana de vida. Também é realizado em prematuros maiores quando houver suspeita clínica de PCA. As decisões de tratamento são feitas em conjunto pelo neonatologista assistente e o cardiologista pediátrico baseados nos resultados ecocardiográficos e estado clínico. Amostras de sangue para avaliar as concentrações séricas de paracetamol foram obtidas 4 horas após a oitava dose. Queríamos monitorar a concentração de drogas em estado estacionário, o que nos deixou ampla variedade.

5 MÉTODOS Notamos, em um estudo que analisou os níveis em série, que eles relataram elevações transitórias no nível de paracetamol antes da nona dose. Assim, optamos por monitorar antes da nona dose (ou seja, na oitava dose) [5]. As concentrações séricas de paracetamol foram determinadas por Vitros 5.1 (Ortho Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson, Raritan, New Jersey) Os ensaios foram realizados em soro fresco ou refrigerado (<52 horas), centrifugado, devolvido à temperatura ambiente, usando colorimetria quantitativa de lâminas Vitros de acetaminofeno. O limite de determinação é 6mg / L.

6 MÉTODOS As transaminases hepáticas foram colhidas antes e horas após tratamento com paracetamol. Ecocardiogramas de acompanhamento para avaliar resposta ao tratamento foram realizadas no quarto dia após o início do tratamento. Resposta do canal de curto prazo ao tratamento foi codificada do seguinte modo: 1 = fechado ou insignificante; 2 = ainda hemodinamicamente significativo. Foram usadas concentrações de creatinina sérica, tomadas rotineiramente, como marcadores indiretos da depuração do paracetamol, embora sofram de falta de especificidade.

7 MÉTODOS As análises estatísticas foram realizadas usando MedCalc Statistical Software v 17.2 (MedCalc Software, Ostend, Bélgica). Os dados foram primeiramente verificados quanto à normalidade usando o teste de Shapiro- Wilks e são expressos como média ± DP ou mediana (IQR) como apropriado. Regressão linear foi realizada para estudar a correlação, se houver, das concentrações séricas de paracetamol com resposta do canal de curto prazo ao tratamento, idade pós-natal, peso ao nascimento, idade gestacional, idade pós- menstrual, transaminases hepáticas e creatinina sérica.

8 RESULTADOS Dez bebês foram estudados. Na maioria dos bebês, o tratamento começou dentro da primeira semana de vida após a demonstração de um PCA hemodinamicamente significativo na rotina de ecocardiograma. Apenas 3 pacientes (pacientes 8, 9 e 10) foram tratados após a primeira semana de vida. Em 2 destes, o tratamento foi adiado quando os ecocardiogramas precoces mostraram hipertensão com shunt direita-esquerda ou shunt de canal bidirecional. No terceiro, uma PCA significativa limítrofe foi diagnosticada somente após a primeira semana de vida. É importante ressaltar que esses 3 bebês, embora tratados com a mesma dose de paracetamol, tiveram concentrações séricas mais baixas e respostas dos canais mais fracas.

9 RESULTADOS As concentrações séricas de paracetamol foram correlacionadas (P = 0,0026) com a resposta do canal a curto prazo ao tratamento codificado como acima. Nenhuma PCA em um bebê com concentrações de paracetamol abaixo de 20 mg/L foi fechado em resposta ao tratamento. Concentrações de paracetamol também foram correlacionadas (p = 0,046) com a idade pós-natal (Figura), embora não com peso ao nascer, idade gestacional ou idade pós-menstrual, transaminases hepáticas ou creatinina sérica. Nenhuma das enzimas hepáticas medidas foi afetada por tratamento com paracetamol. As concentrações séricas de creatinina não se elevaram.

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11 INTRODUÇÃO Figura. A correlação entre as concentrações de paracetamol (mg/L) e a idade pós-natal (dias) em que as concentrações foram medidas

12 DISCUSSÃO: O fechamento da PCA com paracetamol em neonatos prematuros tem-se mostrado clinicamente efetivo. Ainda sim, não existem dados a respeito de um alvo da concentração sérica para o fechamento do canal.[6,7] A maioria dos regimes tem-se desenvolvido de dados derivados de estudos de controle da dor, de lactentes mais velhos e com farmacocinética do paracetamol retal ou intravenoso. Aplicar essas recomendações para neonatos prematuros com PCA, que são tratados enteralmente é inerentemente problemático.

13 DISCUSSÃO: Existem estudos farmacocinéticos da administração de paracetamol intravenoso em neonatos. Baseado nesses estudos farmacocinéticos, Allegaert et al tem recomendado o regime terapêutico de uma dose de ataque de 20 mg/kg, seguida por uma dose de manutenção de 10 mg/kg a cada 6 horas para neonatos com idade gestacional pós-menstrual entre [8] Abaixo de 32 semanas eles sugerem uma dose de ataque de 12 mg/kg, seguida por uma dose de manutenção de 6 mg/kg a cada 6 horas.[9] Em uma recomendação alternativa, Anderson et al agruparam dados de 6 diferentes ensaios e recomendou uma dose de ataque de 25 mg/kg seguida por uma dose de manutenção de 12 mg/kg a cada 12 horas para lactentes pré-termos <30 semanas e para lactentes pré-termos <34 semanas a dose de manutenção de 15 mg/kg a cada 8 horas, como um protocolo de administração de paracetamol.[10]

14 DISCUSSÃO: Observe que a maioria dos lactentes desses estudos, foi tratada com supositórios retais. Aplicando essas recomendações para o paracetamol enteral deve-se notar que os lactentes desses ensaios não foram tratados para o fechamento do PCA. Essas recomendações de dosagens são basicamente designadas para menter um estado estável ou minimo de mg/L, designado para analgesia. Nós não sabemos se essa é a concentração alvo adequada para o fechamento do canal arteral. Além do mais, o pico e o estado estável de concentração plasmática do paracetamol, podem ser diferentes de acordo com a via intravenosa ou retal, comparado com a administração enteral. Além disso, vários dos estudos sobre paracetamol por via venosa foram realizados com propacetamol, um pró- fármaco do paracetamol, e foram hidrolisados após administração intravenosa.[11]

15 DISCUSSÃO: Em um nível prático, os esquemas acima não foram usados ​​em nenhum dos ensaios sobre PCA publicados até hoje, embora a dose de 15 mg/kg enteralmente, que inicialmente propusemos no primeiro ensaio de paracetamol para o fechamento da PCA [12], tenha sido adotada pela maioria dos pacientes dos estudos clínicos de PCA. Alguns estudos observacionais [5,13] analisaram as concentrações de paracetamol em lactentes tratados com essa dose na tentativa de estabelecer segurança e que as concentrações sangüíneas não excederam as recomendações para analgesia em lactentes. Nossa observação de que as concentrações de paracetamol podem se correlacionar com a eficácia terapêutica não foi relatada anteriormente.

16 DISCUSSÃO: Além disso, esses dados piloto parecem indicar que a idade pós-natal pode se correlacionar com as concentrações de paracetamol. Consistente com essa observação, Autret et al utilizaram propacetamol intravenoso a 15 mg / kg constataram que lactentes com menos de 10 dias apresentavam concentrações plasmáticas de paracetamol significativamente mais elevadas, com meia-vida mais longa e depuração mais baixa do que crianças acima de 10 dias idade.[14] Eles sugeriram que as recomendações de dosagem devem refletir esse fator de tempo. Em contraste, Anderson et al revisaram e rejeitaram a impressão clínica de que algum aumento “mágico” na depuração ocorre no dia 10 de vida [15].

17 DISCUSSÃO: Os dados atualmente disponíveis sugerem que o paracetamol é seguro em neonatos.[16] Além disso, Jacqz-Aigrain et al relataram, em um estudo sobre controle da dor, que os neonatos podem até sofrer menos dos efeitos hepatotóxicos do paracetamol do que crianças mais velhas. [17] No entanto, hepatotoxicidade potencial deve permanecer uma preocupação. A monitorização clínica dos perfis das enzimas hepáticas tem sido utilizada como uma avaliação substituta, embora crua, da hepatotoxicidade. Neste estudo piloto, as concentrações de paracetamol não se correlacionaram com as transaminases séricas, e nenhuma criança apresentou enzimas hepáticas elevadas.

18 DISCUSSÃO: Oncel et al realizaram um estudo de acompanhamento do neurodesenvolvimento de recém-nascidos prematuros tratados para PCA aos meses de idade corrigida.[18] Usando as Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil, eles não encontraram diferenças no resultado do neurodesenvolvimento entre crianças tratadas com paracetamol e aquelas tratadas com ibuprofeno.

19 Summary In summary, our preliminary data, in premature neonates treated with enteral paracetamol at a dose of 15 mg/kg every 6 hours, support a correlation between paracetamol concentrations and ductal closure and between paracetamol concentrations and postnatal day of life. The study is limited by its small sample size and clearly represents just initial pilot data.It does not profess to be a pharmacokinetic study. The single serum concentration limits any pharmacokinetic interpretation of paracetamol therapy in preterm babies. However, the observations made from these pilot data do support the need for pharmacokinetic and dose-response studies of enteral paracetamol in premature neonates at the dose customarily used to close PDA.

20 Resumo Em resumo, nossos dados preliminares, em recém-nascidos prematuros tratados com paracetamol entérico na dose de 15 mg/kg a cada 6 horas, suportam uma correlação entre concentrações de paracetamol e fechamento do canal e entre concentrações de paracetamol e dia de vida pós-natal. O estudo é limitado pelo tamanho pequeno da amostra e representa claramente apenas os dados iniciais do piloto. Não professa ser um estudo farmacocinético. A concentração sérica única limita qualquer interpretação farmacocinética da terapia com paracetamol em neonatos prematuros. No entanto, as observações feitas a partir desses dados piloto sustentam a necessidade de estudos farmacocinéticos e dose-resposta de paracetamol entérico em recém-nascidos prematuros na dose habitualmente utilizada para o fechamento da PCA.

21 REFERENCES 1. Graham GG, Davies MJ, Day RO,Mohamudally A, Scott KF. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology 2013;21: 2. El-Mashad AE, El-Mahdy H, El Amrousy D, Elgendy M.Comparative study of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen, and indomethacin in closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates. Eur J Pediatr 2017;176: 3. Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in pretermor low-birth-weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2015;(3):CD 4. Allegaert K, Anderson B, Simons S, van Overmeire B. Paracetamol to induce ductus arteriosus closure: is it valid? Arch Dis Child 2013;98:462-6. 5. Kessel I,Waisman D, Lavie-Nevo K, Golzman M, Lorber A, Rotschild A. Paracetamol effectiveness, safety and blood levelmonitoring during patent ductus arteriosus closure: a case series. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;27: 6. Aranda JV, Carlo W, Hummel P, Thomas R, Lehr VT, Anand KJ. Analgesia and sedation during mechanical ventilation in neonates. Clin Ther 2005;27: 7. Allegaert K, Anderson BJ, Naulaers G, de Hoon J, Verbesselt R, Debeer A, et al. Intravenous paracetamol propacetamol) pharmacokinetics in term and preterm neonates. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:191-7. 8. Allegaert K, Palmer GM, Anderson BJ. The pharmacokinetics of intravenous paracetamol in neonates: size matters most. Arch Dis Child 2011;96:

22 REFERÊNCIAS 9. Mian P, Knibbe CAJ, Tibboel D, Allegaert K. What is the dose of intravenous paracetamol for pain relief in neonates? Arch Dis Child 2017;102:653-4. 10. Anderson BJ, Van Lingen RA, Hansen TG, Lin Y-C, Holford NHG. Acetaminophen developmental pharmacokinetics in premature neonates and infants. Anesthesiology 2002;96: 11. Allegaert K,Murat I, Anderson BJ. Not all intravenous paracetamol formulations are created equal. Paediatr Anaesth 2007;17:811-2. 12. Hammerman C, Bin-Nun A,Markovitch E, Schimmel MS, Kaplan M, Fink D. Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment. Pediatrics 2011;128:e 13. Yurttutan S, Oncel MY, Arayici S, Uras N, Altug N, Erdeve O, et al. A diferente first-choice drug in the medical management of patent ductus arteriosus: oral paracetamol. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26:825-7.

23 REFERÊNCIAS 14. Autret E, Dutertre JP, Breteau M, Jonville AP, Furet Y, Laugier J. Pharmacokinetics of paracetamol in the neonate and infant after administration of propacetamol cholhydrate. Dev Pharmacol Ther 1993;20: 15. Anderson BJ, Allegaert K. Intravenous neonatal paracetamol dosing: the magic of 10 days. Paediatr Anaesth 2009;19: 16. Allegaert K, Rayyan M, De Rijdt T, Van Beek F, Naulaers G. Hepatic tolerance of repeated intravenous paracetamol administration in neonates. Paediatr Anaesth 2008;18: 17. Jacqz-Aigrain E, Anderson BJ. Pain control: nonsteroidal anti- inflammatory agents. Semin Fetal Neonatal Med 2006;11:251-9. 18. Oncel MY, Eras Z, Uras N, Canpolat FE, Erdeve O, Oguz SS. Neurodevelopmental outcomes of preterm infants treated with oral paracetamol versus ibuprofen for patent ductus arteriosus. Am J Perinatol 2017;34:

24 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Vejam também
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Vejam também! A TRAJETÓRIA DO PARACETAMOL! 2007

25 70% dos casos responderam a um único curso da droga
Clicar Aqui! Tratamento do ducto arterioso patente com paracetamol intravenoso em recém-nascido de extremo baixo peso Mehmet Yekta Oncel, Sadik Yurtttan, Halil Degirmencioglu, Nurdan Uras, Nahide Altug, Omer Erdeve, Ugur Dilmen. Intravenous paracetamol treatment in the management of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants.Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, Uras N, Altug N, Erdeve O, Dilmen U. Neonatology. 2013;103(3): doi: / Epub 2012 Dec 19 Apresentação: Felipe Bozi; Murilo Meireles; Lizieux Fernandes,. Coordenação: Paul R. Margotto 2013 Houve fechamento do canal arterial hemodinamicamente significativo após cursos de paracetamol IV em todos os pacientes 70% dos casos responderam a um único curso da droga Nível sérico de paracetamol no 1°, 2° e 3° dias foram normais em todos os pacientes: 7.3 (12-28); 15.5 ( ); 14.7 (9-20.2) Níveis séricos de enzimas hepáticas foram normais em todos os pacientes Não foram observados efeitos colaterais atribuídos à medicação

26 Mecanismo de ação dos antiinflamatórios não esteroidais: facilitam o fechamento do ducto arterioso bloqueando a síntese de prostaglandinas; Prostaglandin syntetase tem componentes ciclooxigenase e peroxidase que operam em sítios ativos distintos com diferentes atividades catalíticas14; A ciclooxigenase cataliza o começo da síntese de prostanóide a partir do ácido aracdônico; Ibuprofeno e indometacina: competem com o ácido aracdônico pelos sítios ativos da cicloxigenase; A potência destas drogas é influenciada pelos níveis endógenos de ácido aracdônico. Paracetamol: possivelmente por inibição da prostaglandina sintetase (parece atuar no segmento da peroxidase, reduzindo a concentração local de peróxid

27 Hamermann et al (Israel): Paracetamol oral em 5 pacientes com contra-indicação para o uso de ibuprofeno (hiperbilirrubinemia, trombocitopenia) ou falha terapêutica; dose: 15mg/kg/dose cada 6 horas (Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment. Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, Schimmel MS, Kaplan M, Fink D.Consultem o artigo integral! Pediatrics Dec;128(6):e Participaram do estudo: pacientes com idade gestacional de semanas, peso variando de g; Instituição do tratamento com paracetamol entre 3 e 35 dias após o nascimento; 100% de sucesso com paracetamol via oral

28 COMO PROCEDER FRENTE A UMA SUPERDOSAGEM DE PARACETAMOL ?

29 Brener P, Ballardo M, Mariani G, Ceriani Cernadas JM.
Medication error in an extremely low birth weight infant: paracetamol overdose. Brener P, Ballardo M, Mariani G, Ceriani Cernadas JM. Arch Argent Pediatr Jan-Feb;111(1):53-5. (Artigo Integral)! 2013 Clicar aqui! Os autores relataram um erro médico com o uso do paracetamol oral. A concentração do paracetamol em gotas é 100mg/ml e é disponível em vidro de 20ml. A dose: 15mg/kg/dose cada 6 horas (total de 6 dose) O Médico entendeu:100mg/20 ml ao invés de 100mg/ml Foi prescrito 2 ml cada 6 horas ao invés de 0,1 ml O paciente (27sem; 9º dias de vida;750g) recebeu 266mg/kg (17,7 vezes mais que era para receber) A Enfermeira perguntou antes da segunda dose se a dose não estava alta demais e o Médico afirmou que estava correto, sem checar a concentração No dia seguinte a Enfermeira de plantão consultou a dose e o Médico detectou o erro, sendo a medicação suspensa

30 A concentração plasmática do paracetamol: 480µg/ml (níveis terapêuticos: ≤10µg/ml)
O Departamento de toxicologia orientou, como antídoto: N-acetilcisteína na dose inicial de 100mg e então, 50mg até alcançar 17 doses, havendo significativas quedas dos níveis plasmáticos de paracetamol O RN não apresentou sintomas desta alta dosagem, saindo de alta com 38sem de idade pós-concepção

31 Ignorar uma observação da Enfermagem
Os autores argentinos discutem: Os erros fazem parte da natureza humana e geralmente estão presentes nas nossas ações. Neste caso, são apontados os erros A confusão sobre concentração de droga é comum (os médicos confiam muito na memória, o que nunca deve ser feito) Ignorar uma observação da Enfermagem Ao prescrever droga habitualmente não usada em pequenos pré-termos, devemos ter a máxima cautela

32 N-ACETILCISTEÍNA NA INTOXICAÇÃO
Então... N-ACETILCISTEÍNA NA INTOXICAÇÃO Intoxicação: N-acetilcisteína (via oral) na dose inicial de ataque de 140 mg/kg diluídos em 200mL de solução de glicose a 5%; dose de manutenção de 70 mg/kg diluído em solução de glicose a 5% a cada 4 horas em 17 doses consecutivas ou até zerar o nível sérico de paracetamol. Age como um doador de grupo sulfidrila, substituindo o glutation hepático e fazendo com que uma menor quantidade do metabólito tóxico seja produzida. Como vimos, Brener P et al relataram um caso em que o RN recebeu 20 vezes a dose normal de paracetamol, com níveis séricos de 480µg/ml, , sendo os níveis terapêuticos: ≤10µg/ml).

33 A seguir o PGH2 é convertido a PGF2α, PGE2, PGI2 or TXA2
Paracetamol induz fechamento do canal arterial: é válido? 2013 Paracetamol to induce ductus arteriosus closure: is it valid? Allegaert K, Anderson B, Simons S, van Overmeire B. Arch Dis Child Jun;98(6):462-6 O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem dois sítios, o COX (ciclo-oxigenase) e o POX (peroxidade) O COX converte o ácido aracdônico a PGG2 por oxidação que é em seguida convertido a PGH2 pelo POX A seguir o PGH2 é convertido a PGF2α, PGE2, PGI2 or TXA2 Inibidores não seletivos da COX (indometacina, ibuprofeno) inibem o sítio da COX e o paracetamol inibe o sítio da POX O paracetamol atua como um cosubstrato redutor da conversão da PGG2 a PGH2 .

34 A dose de paracetamol utilizada nos estudos (15mg/kg/dose de 6/6 hs - 60mg/kg/dia por 2-7 dias) nos prematuros extremos é duas vez maior a dose recomendada para o RN a termo (30mg/kg/dia-7,5mg/kg/dose de 6 horas), gerando concentrações sérica >10mg/l usada em analgesia. Com estas elevadas doses, há uma preocupação com a hepatotoxicidade No momento não se tem qualquer base para sugerir uma concentração alvo de paracetamol para o fechamento do canal arterial (para a indometacina sabe-se que é 3,5mg/l- 90% de fechamento do canal arterial). Na avaliação do efeito do paracetamol, em futuros estudos, necessita uma precisa definição do que é um canal arterial hemodinamicamente significativo (há uma variedade de sinais clínico e ecocardiográficos na sua definição (Zonnenberg et al, 2012)

35 Tratamento do canal arterial pérvio com paracetamol em recém-nascidos pré-termos
          2014 Paracetamol treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants. Nadir E, Kassem E, Foldi S, Hochberg A, Feldman M. J Perinatol Oct;34(10): doi: /jp Epub 2014 May 22. Apresentação: Amanda Almeida e Carolina Siqueira.Coordenacão: Paulo R. Margotto Regime utilizado: Paracetamol VO 15 mg/kg 6/6h por até 7 dias 7 com PCA foram tratados com paracetamol com diferentes taxas de sucesso Paracetamol tem sido proposto como alternativa segura e eficaz no fechamento da PCA, embora nem sempre apresente sucesso. Não há estudos randomizados sobre o tema: não fica claro o melhor método de seleção dos pacientes, melhor regime de tratamento ou taxa de sucesso do tratamento O Canal Arterial (CA) foi fechado durante o período de tratamento: ainda há possibilidade de fechamento ter ocorrido espontâneamente Um estudo randomizado, controlado e multicêntrico é necessário para estabelecer a eficácia e a segurança para o fechamento da PCA

36 Paracetamol IV é uma alternativa válida para o fechamento do ducto arterioso em pacientes com contraindicação ou intolerância à medicação via oral;

37 Paracetamol 15 mg/kg de 6/6h durante 3 dias
Paracetamol oral versus ibuprofeno oral no manuseio do ductus arteriosus em recém-nascidos pré-termos: Ensaio controlado randomizado Oral paracetamol versus oral ibuprofen in the management of patent ductus arteriosus in preterm infants: a randomized controlled trial.Oncel MY, Yurttutan S, Erdeve O, Uras N, Altug N, Oguz SS, Canpolat FE, Dilmen U.J Pediatr. 2014Mar;164(3):510-4.e1. doi: /j.jpeds Epub 2013 Dec 18. Apresentação:  Camila Rodrigues,  Isabela Lobo, Karine Frausino. Coordenação: Paulo R. Margotto O presente estudo, com suficiente poder, mostrou que Ibuprofeno e Paracetamol via oral tem efeitos similares no fechamento do ductus arteriosus patente (DAP) (são eficazes e seguros) com 1 curso de tratamento. 2014 Tratamento Usado Paracetamol 15 mg/kg de 6/6h durante 3 dias Ibuprofeno na dose inicial de 10 mg/kg e 5 mg/kg nos próximos 2 dias No entanto 52,5% dos pacientes envolvidos no estudo tinham < 28 semanas. Nesses,, incluindo RN <26 semanas, a taxa de fechamento do DAP foi maior com uso de paracetamol, apesar de não ter havido significância estatística (veja novamente a Tabela II). Assim, os autores afirmam que o paracetamol aumenta o fechamento do DAP mesmo nos mais pré-termos

38 O uso de menor dose e maior intervalo mostrou-se eficaz e seguro
Paracetamol intravenoso para ducto arterioso patente em crianças prematuras – uma dose menor também é eficiente.           2015 Intravenous paracetamol with a lower dose is also effective for the treatment of patent ductus arteriosus in pre-term infants.Tekgündüz KŞ, Ceviz N, Caner İ, Olgun H, Demirelli Y, Yolcu C, Şahin İO, Kara M.Cardiol Young Aug;25(6): doi: /S Epub 2014 Aug 27. Apresentação:Felipe Bozi Soares; Lizieux Matos Fernandes; Murilo Meireles. Coordenação: Paul R. Margotto Após as 4 primeiras doses com 15mg/kg/peso houve aumento significativo das transaminases quando comparadas aos valores pré-tratamento. O tratamento foi reiniciado com 10mg/kg/dose em 3 doses ao dia em 6 pacientes (1<28 sem e 5 entre semanas): Em 5 dos 6 paciente o ducto fechou com paracetamol IV. 1 paciente após um ciclo de 3 doses; 1 após dois ciclos de 3 doses; 2 após 3 ciclos de 3 doses; e 1 paciente após o quarto ciclo de 3 doses. Controle diário dos níveis de transaminases revelaram que as mesmas permaneceram dentro dos limites normais durante o tratamento. O uso de menor dose e maior intervalo mostrou-se eficaz e seguro

39 Fechamento do canal com paracetamol endovenoso: nova abordagem para o tratamento do canal arterial patente 2016 Ductal closure with intravenous paracetamol: a new approach to patent ductus arteriosus treatment. Memisoglu A, Alp Ünkar Z, Cetiner N, Akalın F, Ozdemir H, Bilgen HS, Ozek E. J Matern Fetal Neonatal Med Mar;29(6): doi: / Epub 2015 Apr 2. Apresentação: Bárbara Castro e Rebecca Lins.Coordenação: Paulo R. Margotto No presente estudo, o tratamento com paracetamol IV foi bem sucedido em todos os pacientes , exceto o caso número 8. A reabertura do canal arterial foi detectada no 27o dia de vida e ele submeteu a ligação cirúrgica. Neste bebê a falha do fechamento do canal arterial foi pela dependência do ventilador a longo prazo e infecção, mais do que falha pelo paracetamol. O tratamento com paracetamol para o canal arterial patente parece ser consideravelmente eficaz nos recém-nascidos prematuros incluindo os de baixo peso. Este é um momento ideal para estudos randomizados controlados, para regimes de dosagem , segurança e eficácia de paracetamol. O paracetamol é uma terapia promissora e deve ser avaliada em futuros estudos clínicos.

40 A dose de paracetamol utilizada nos estudos (15mg/kg/dose de 6/6 hs - 60mg/kg/dia por 2-7 dias) nos prematuros extremos é duas vez maior a dose recomendada para o RN a termo (30mg/kg/dia- 7,5mg/kg/dose de 6 horas), gerando concentrações sérica >10mg/l usada em analgesia. Com estas elevadas doses, há uma preocupação com a hepatotoxicidade No momento não se tem qualquer base para sugerir uma concentração alvo de paracetamol para o fechamento do canal arterial (para a indometacina sabe-se que é 3,5mg/l- 90% de fechamento do canal arterial). Na avaliação do efeito do paracetamol, em futuros estudos, necessita uma precisa definição do que é um canal arterial hemodinamicamente significativo (há uma variedade de sinais clínico e ecocardiográficos na sua definição (Zonnenberg et al, 2012)

41 Apresentação: Brunella Oliveira.Coordenação: Paulo R. Margotto
O uso do Paracetamol para evitar ligação cirúrgica nos recém-nascidos de extrema baixa idade gestacional com persistente canal arterial hemodinamicamente significativo 2016 Acetaminophen to avoid surgical ligation in extremely low gestational age neonates with persistent hemodynamically significant patent ductus arteriosus.Weisz DE, Martins FF, Nield LE, El-Khuffash A, Jain A, McNamara PJ.J Perinatol Aug;36(8): doi: /jp Epub 2016 Apr 7. PMID:   Similar articles Apresentação: Brunella Oliveira.Coordenação: Paulo R. Margotto Estudos observacionais têm associado a ligação cirúrgica da persistência do canal arterial (PCA), com o aumento da displasia broncopulmonar, grave retinopatia da prematuridade e comprometimento do desenvolvimento neurológico na infância, além do risco da síndrome cardíaca pós ligação cirúrgica (pode ocorrer em mais de 50% com mortalidade de 33%).Ensaios randomizados apóiam a administração de paracetamol para o fechamento precoce do canal arterial em prematuros). No entanto, limitado número de estudos tem avaliado a efetividade do paracetamol como terapia de resgate para evitar a ligação cirúrgica nos RN de extrema baixa idade gestacional (<28 semanas).No presente estudo, crianças consideradas para ligadura cirúrgica foram tratadas com paracetamol oral - 15 mg/kg/dose, 6/6h, por 3 a 7 dias. Em 26 crianças, com medianas de idade gestacional e peso de 24 semanas e 700g, respectivamente, candidatas a ligação cirúrgica por não ter responsíveis ao tratamento cm a indometacina, receberam paracetamol na dose de 15mg/kg/dose de 6/6 horas por 3-7 dias (interessante que 73% delas receberam indometacina profilática na Sala de Parto!).Destas, 12 tiveram melhora do ecocardiograma (46%) não necessitaram da ligação cirúrgica e das 1 crianças sem melhora ecocardiográfica, 6 não necessitaram do procedimento cirúrgico (vejam então que 18 RN não foram submetidos à cirurgia!). Assim, a terapia com paracetamol pode ajudar a superar a atual incerteza sobre a condução dos recém-nascidos com PCA com alterações hemodinâmicas significativas.

42 Estudo comparativo da eficácia e segurança do paracetamol, ibuprofeno e
Indometacina no fechamento do canal arterial patente em neonatos pré-termo 2017 Comparative study of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen, and indomethacin in closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates. El-Mashad AE, El-Mahdy H, El Amrousy D, Elgendy M. Eur J Pediatr Feb;176(2): doi: /s Epub 2016 Dec 21 Os bebês foram randomizados em três grupos. -Grupo I (grupo paracetamol) recebeu infusão de 15 mg / kg / 6 h IV paracetamol por 3 dias. O grupo II (grupo ibuprofeno) recebeu 10 mg / kg de infusão de ibuprofeno IV, seguido de 5 mg / kg / dia por 2 dias. O grupo III (grupo indometacina) recebeu infusão de 0,2 mg / kg / 12 h de indometacina IV por três doses. Duração do tratamento: 3 dias! 300 recém-nascidos pré-termo com idade gestacional inferior a 28 semanas durante o período de janeiro de 2012 a dezembro de 2015. Pediatric Department, Tanta University Hospital, Elgeish street, Tanta, Egypt

43 O paracetamol mostrou-se tão eficaz quanto a indometacina e o ibuprofeno no fechamento da persistência do canal arterial (PCA) em neonatos prematuros e tem menos efeitos colaterais, principalmente na função renal, na contagem de plaquetas e no sangramento do trato gasrintestina. O que é conhecido: • A PCA hemodinamicamente significativo tem muitas complicações para recém-nascidos prematuros e com baixo peso ao nascer. Muitos fármacos foram utilizados para o encerramento da PCA ( indometacina, ibuprofeno e recentemente paracetamol). Muitos estudos comparam a segurança e a eficácia do paracetamol com indometacina ou ibuprofeno. O que há de novo: É o primeiro grande estudo que compara a eficácia e os efeitos colaterais dos três medicamentos em um estudo.

44 Persistência do Canal Arterial-2018
     Capítulo de autoria dos Drs.Paulo R. Margotto/ Viviana I. Sampietro Serafin,   da 4a Edição do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, Hospital de Ensino  Materno Infantil de Brasília, SES/DF, 2018 (em preparação)    2018 Uso do paracetamol na Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF Como atua O complexo prostaglandina H2 sintetase tem dois sítios, a COX (ciclo-oxigenase) e o POX (peroxidade). A COX converte o ácido aracdônico a PGG2 por oxidação, que é em seguida convertida a PGH2 pela POX. Os inibidores não seletivos da COX (indometacina, ibuprofeno) inibem o sítio da COX e o paracetamol inibe o sítio da POX ou seja atua no segmento da peroxidase desta enzima. Indicação Na presença de situações que contra-indicam o uso de ibuprofeno e quando não há resposta a 2 ciclos de ibuprofeno. Tem reduzido em 50-70% a indicação cirúrgica de canal arterial hemodinamicamente significativo não responsível ao ibuprofeno.

45 Dose oral e endovenosa A dose efetiva para o fechamento do canal arterial é desconhecida. Segundo estudo de Kessel et al uma dose de 15mg/kg/dose de 6/6 h (60mg/kg/dia) não excedeu o nível plasmático recomendado de 10-20mg/l para o controle de dor e febre (7 de 9 estudos usaram 60mg/kg/dia e 2 estudos, mg/kg/dia). Duração: tem variado, entre os estudos, de 2 a 7 dias. Há evidências que a resposta ao paracetamol é dose dependente e deve ser usado acima de 2 dias. Deve ser usado, preferencialmente, antes de duas semanas de vida. Sendo assim, à luz de recente estudo farmacocinético: 15mg/kg/dose de 6/6 horas por 3 dias Repetição do ecocadiograma: 24 horas após a 3a dose. Tratamento prolongado (uso de 2o ciclo) Se persistência comprovada de repercussão hemodinâmica, iniciar o segundo ciclo de paracetamol, repetindo o ecocardiograma 24 horas após o término do tratamento.

46 O que diz a Cochrane em Abril/2018: recém-nascido de baixo peso
Paracetamol (acetaminofem) para o canal arterial patente no pré-termo ou no recém-nascido de baixo peso 2018 Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight infants.Ohlsson A, Shah PS.Cochrane Database Syst Rev Apr 6;4:CD doi: / CD pub3. [Epub ahead of print] Review. PMID:  Similar articles Incluídas 916 crianças Evidências de qualidade moderada sugere que o paracetamol é tão eficaz quanto o ibuprofeno; Evidências de baixa qualidade sugerem que o paracetamol é mais eficaz que o placebo ou nenhuma intervenção; Evidências de baixa qualidade sugerem que o paracetamol é tão eficaz quanto a indometacina no fechamento da persistência do canal arterial(PCA). Não houve diferença no resultado do neurodesenvolvimento em crianças expostas ao paracetamol em comparação com o ibuprofeno; no entanto, a qualidade da evidência é baixa e vem de apenas um estudo. Em vista das preocupações levantadas com relação aos resultados do neurodesenvolvimento após a exposição pré-natal e pós-natal ao paracetamol, o acompanhamento em longo prazo de pelo menos 18 a 24 meses de idade pós-natal deve ser incorporado em qualquer estudo de paracetamol na população neonatal. Pelo menos 19 ensaios em andamento foram registrados. Esses ensaios são necessários antes que qualquer recomendação para o possível uso rotineiro de paracetamol na população de recém-nascidos possa ser feita.

47 Continuando a caminhada do Paracetamol....
O PARACETAMOL PODERÁ VIR A OCUPAR O LUGAR DOS OPIÓIDES NA UTI NEONATAL?

48 Dose: ataque de 20mg/kg, seguido de 7,5mg/kg/dose de 6/6 horas
Paracetamol endovenoso diminui o requerimento de morfina nos Recém-nascidos muito prematuros 2016 Apresentação: Ane J. R. Wachholz, Marcella S. Barra, Paula A. C. Nascimento. Coordenação: Dr. Paulo Margotto. Intravenous Paracetamol Decreases Requirements of Morphine in Very Preterm Infants. Härmä A, Aikio O, Hallman M, Saarela T.J Pediatr Jan;168: doi: /j.jpeds Epub 2015 Aug 29. Objetivo do presente estudo de coorte: avaliar se a terapia com paracetamol iniciada logo após o nascimento foi eficaz na diminuição da dor, tal como avaliar a necessidade de morfina Os RN tratados receberam paracetamol endovenoso antes de 72 horas: Paracetamol endovenoso:PerfalganR 10 mg/mL de solução ( Bristol-Myers Squibb Finland, Espoo, Finland Dose: ataque de 20mg/kg, seguido de 7,5mg/kg/dose de 6/6 horas

49 Já é do nosso conhecimento dos efeitos adversos dos opióides, principalmente a morfina (apnéia, hipotensão, atraso para alcançar a nutrição enteral plena, intolerância, abstinência e lesão cerebral) e ainda, principalmente se usados na ausência de dor, os opióides tem sido mostrados neurotóxicos, podendo prejudicar o desenvolvimento cognitivo e comportamental). O presente estudo avaliou se a terapia com paracetamol endovenoso iniciada logo após o nascimento foi eficaz na diminuição da dor, assim como avaliou a necessidade de morfina, sendo usada uma escala para dor. O grupo que recebeu paracetamol, recebeu, significativamente, menores doses de morfina que o grupo controle. Interessante foi significativa menor frequência de canal arterial patente no grupo que recebeu paracetamol (13.9%) que do grupo controle - 34 (30.9%), P = Nos links, estudos recentes sobre o uso do paracetamol no fechamento do canal arterial. O mecanismo de ação mecanismo de ação do paracetamol como analgésico permanece controverso. O paracetamol pode ter efeitos centrais, mediados através de vias serotoninérgicas e tem uma influência metabólica ativa nos receptores canabinóides. Pode também inibir a síntese de prostaglandina no SNC e tem efeito sobre o óxido nítrico, um neurotransmissor espinhal potencialmente envolvido na nocicepção. Assim, o paracetamol pode ser analgésico eficiente, com muito baixa toxicidade e poucos efeitos secundários. O presente estudo vem de encontro com os resultados do estudo de Rozisky JR (Rio Grande do Sul) que, ao mostraram que a exposição à morfina no início da vida provoca um aumento na resposta nociceptiva na vida adulta, sugere a necessidade de um novo projeto de agentes que podem alterar as mudanças neuroplásticas induzidas pelos opiáceos. É importante que saibamos avaliar as consequências clínicas de tudo que fazemos, principalmente relacionadas com a precoce administração de opióides, pois tratamos de cérebros na UTI Neonatal.

50 Portanto... O presente estudo do grupo de Hammerman C, um dos pioneiros no uso do paracetamol para o fechamento do canal arterial (2011), mostrou que a dose de 15mg/kg/dose de 6/6 horas por 3 dias conferiu um nível sérico de 20mg/L (nível considerado para fechar o canal arterial). Concentrações de paracetamol também foram correlacionadas (p = 0,046) com a idade pós-natal, embora não com peso ao nascer, idade gestacional ou idade pós-menstrual, transaminases hepáticas ou creatinina sérica. Nenhuma das enzimas hepáticas medidas foi afetada por tratamento com paracetamol. As concentrações séricas de creatinina não se elevaram. Nos links trouxemos uma breve trajetória do paracetamol na Neonatologia no fechamento do canal arterial, devendo ser usado na presença de situações que contra-indicam o uso de ibuprofeno e quando não há resposta a 2 ciclos de ibuprofeno. Tem reduzido em 50-70% a indicação cirúrgica de canal arterial hemodinamicamente significativo não responsível ao ibuprofeno.Finalizamos com a possibilidade do uso do paracetamol (endovenoso) no tratamento da dor neonatal, devido aos conhecidos efeitos adversos dos opióides Paulo R. Margotto

51 OBRIGADO! Doutorandos Bruna Ribeiro, Brunna Garotti, Sarah Rocha, (Dr. Paulo R. Margotto), Júlia Andrade, Auro Paiva, Esther Agnes