Maturação dos linfócitos B.

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1 Maturação dos linfócitos B.

2 Na medula óssea, os linfócitos B adquirem seus receptores clonais.
Célula pluripotente Progenitor linfóide Progenitor mielóide Linfócito B Linfócito T Célula NK ? Basófilo Eosinófilo Monócito Neutrófilo Célula T efetora Plasmócito Mastócito Célula dendrítica Macrófago

3 Domínios globulares (moléculas da superfamília das imunoglobulinas)
Os anticorpos ou imunoglobulinas são os receptores clonais dos linfócitos B. Domínios globulares (moléculas da superfamília das imunoglobulinas)

4 Cadeia pesada CH3 CH1 CH2 VH

5 Cadeia leve k ou l CL VL Pontes dissulfídicas

6 Região constante

7 Regiões variáveis

8 Sítios de ligação com o antígeno

9 As regiões que mais variam entre os anticorpos (regiões hipervariáveis) encontram-se no sítio de ligação com o antígeno.

10 Porção hidrofóbica

11 MATURAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS B
Medula óssea Periferia Célula indiferenciada Plasmócito (ou célula B de memória) Célula B madura Célula pré B Célula B ativada

12 O micro ambiente da medula óssea é importante para a maturação dos linfócitos B.

13 A Geração da diversidade dos anticorpos.
Primeiro modelo: proposto por Paul Ehrlich no início do século passado.

14 Os genes de imunoglobulina organizam-se em fragmentos.
Cadeia pesada V1-51 D1-27 J1-27 Cm Cd Cadeia leve l V1-40 J Cl 1-7 Cadeia leve k V1-29 J1-5 Ck Linfócito B indiferenciado

15 Linfócito B indiferenciado
A interação com células do estroma determina o rearranjo da cadeia pesada. DNA IL-7 VCAM-1 SCF V1-51 D1-27 J1-27 Cm Cd VLA-4 Kit RNAm AAA Proteína Porção hidrofóbica Linfócito B indiferenciado

16 Cadeia m + leve substituta
A expressão da cadeia pesada m associada à leve substituta inibe o rearranjo do outro cromossômo (exclusão alélica). Cadeia m + leve substituta Linfócito pré-B

17 ...e induz o rearranjo da cadeia leve k ou l.
Cadeia leve l V1-40 J Cl 1-7 V1-29 J1-5 Ck AAA RNAm Proteína Linfócito pré-B

18 Cadeia leve l Cadeia leve k sIgM RNAm Proteína Linfócito B imaturo
A expressão da sIgM inibe o rearranjo dos genes que codificam as outras cadeias leves. Cadeia leve l V1-40 J Cl 1-7 Cadeia leve k V1-29 J1-5 Ck sIgM RNAm AAA Proteína Linfócito B imaturo

19 Geração de diversidade das junções
Imprecisões juncionais Adição de nucleotídeos N (TdT) T G G C C C G G C C G C Pro-Trp V J Pro-Arg C C C C C C T G G Pro-Pro Pro-Pro Sem leitura V J A G A C A C T A C A T G A G A C A T G A C T A C Arg-His-Asp-Tyr

20 Assim, cada linfócito B possui um único tipo de receptor que é diferente dos demais.

21 H K+l 51 69 ~30 - 5 5 2 (1) 3519 ~1013 ~1016 raros Imunoglobulina
Elemento Imunoglobulina H K+l Segmentos variáveis (V) 51 69 Segmentos de diversidade (D) ~30 Segmentos D lidos nas 3 “frames” raros - Maturação de afinidade Segmentos J 5 5 Junções com nucleotídeos N ou P 2 (1) Número de pares de genes V 3519 Diversidade juncional ~1013 Diversidade total ~1016

22 Os linfócitos B IgM+IgD- (imaturos) que reconhecem antígenos presentes na medula óssea são eliminados (seleção negativa)

23 Os linfócitos B maduros expressam IgM e IgD que possuem a mesma região variável.
DNA VDJ Cm Cd sIgD Transcrito primário sIgM RNAm AAA AAA Cadeia m Cadeia d Linfócito B maduro

24 Os linfócitos B maduros saem da medula óssea e migram para os folículos linfóides (zona B).