Prevenção do risco cardiovascular da DPOC

Apresentação em tema: "Prevenção do risco cardiovascular da DPOC"— Transcrição da apresentação:

1 Prevenção do risco cardiovascular da DPOC
XIII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA Prevenção do risco cardiovascular da DPOC Roberto Stirbulov F.C.M. da Santa Casa de SP

2 Comorbidades na DPOC SAHOS Depressão Alterações Cognitivas ACV
Neoplasias Hipertensão Arterial Cardiopatia Isquêmica Hipertensão Pulmonar TEP Insuficiência Cardíaca Disfunção Muscular DRGE Síndrome Metabólica Diabetes Anemia Poliglobulia Caquexia Disfunção Sexual Osteoporose

3 Comorbilidades por Etapa GOLD
N=223 II N=868 III N=551 IV N=144 Todas as comorbidades 2,2 ± 1,7 2,1 ± 1,7 1,9 ± 1,5 2,1 ± 1,6 Comorbidades cardiovasculares 0,8 ± 0,9 0,9 ± 1,0 1,0 ± 1,1 0,9 ± 1,1 A maioria dos pac. com DPOC da atenção primária tem comorbidades Metade das comorbidades está associada a risco cardiovascular. (Estudo ECLIPSE) Jones et al. Respiratory Medicine 2011

4 Causas de morte na DPOC (índice por 1.000 pessoas-anos)
10 20 30 40 50 Normal Restritivo GOLD 0 GOLD 1 GOLD 2 GOLD 3/4 DPOC DCV Câncer pulm. Outra Mannino et al, Resp Med, 2006; 100: 115–122

5 Risco Cardiovascular Fatores associados
FATORES MECÂNICOS Hiperinsuflação Pulmonar Redução enchimento diastólico ( ICC ) FATORES INFLAMATÓRIOS Síndrome metabólica Sindrome coronariana SEDENTARISMO Precoce Fator de risco associado

6 Hiperinsuflação e repercussões cardíacas
Redução enchimento diastólico Redução de Atividades Hipoxemia

7 Maior enfisema Menor enchimento diastólico Menor débito cardíaco

8 ICC 25 a 35 % Sobreposição entre DPOC e Insuficiência Cardíaca DPOC
Rutten FH. Eur J Heart Fail 2006;8:706-11

9 Sobrevida na DPOC: Valor da CI/CPT Segmento de 5 anos
Sobrevida cumulativa CI/CPT < 25% Casanova et.al. Am J Respir Crit care Med. 2005: 171:591

10 DPOC – Doença Inflamatória Sistêmica
Inflamação Pulmonar

11 A inflamação e o risco cardiovascular na DPOC
Inflamação Pulmonar Aguda Crônica TNF-α Proteína C Reativa Aterosclerose Progressiva Instabilidade Autonômica Arritmias IL-6 Fibrinogênio Coagulação GM-CSF Neutrófilos Inflamação Notas para o palestrante: A doença pulmonar obstrutiva crônica pode contribuir para a doença cardíaca através de uma variedade de mecanismos. A inflamação crônica do pulmão pode desencadear a circulação de citocinas e mediadores (p. ex. TNF- ou PCR), e acelerar o desenvolvimento de aterosclerose. A inflamação pulmonar aguda pode predispor ao desenvolvimento de eventos cardíacos agudos por mecanismos adicionais, inclusive arritmia, estado de coagulação elevado mediado pelo IL-6, e recrutamento de neutrófilos mediados pelo fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Referências: Rennard SI. Clinical approach to patients with chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2: GM-CSF = fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos Rennard. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:

12 Aterosclerose na DPOC Estria graxa IL 1 IL6 IL18 MCP-1 TNFα ICAM sVCAM
Lesão intermediária ICAM sVCAM sSeletinas PCR Lp-PLA2 Desestabilização da placa IL18 oxLDL Lp-PLA2 MPO MMPs PCR Ruptura de placa Fibrinogenio P-seletinas Homocisteina PCR Puntos clave: tempranahombreste en el proceso de ateroslerosis, la acumulación de la placa en la pared arterial se acompaña de la expansión hacia afuera de la pared arterial sin cambios en el tamaño de la luz. Sólo en la enfermedad avanzada, después de una significativa acumulación de la placa, se estrecha la luz. Tradicionalhombreste, el proceso aterosclerótico se consideró que involucraba la acumulación de la placa que provocaba el estrechamiento gradual de la luz, con el eventual desarrollo de estenosis. La alteración del flujo sanguíneo en la estenosis lleva a la angina estable, en tanto que la ruptura de la placa y la trombosis conducen a la angina inestable o al IM.1 Debido a que la aterosclerosis se consideraba una enfermedad de la luz, prevalecía la opinión que sostenía que la angiografía coronaria debía ser capaz de medir el proceso de la enfermedad en todas sus etapas. Sin embargo, en 1987, Glagov y colegas propusieron un modelo alternativo al proceso de desarrollo de aterosclerosis.2 Después de analizar histológicahombreste secciones de arteria coronaria, Glagov reportó que la aterosclerosis precoz estaba caracterizada por la acumulación de la placa en la pared arterial y la expansión de la membrana elástica externa (MEE) sin cambios en el tamaño de la luz. A medida que la aterosclerosis avanzaba, ellos encontraron que la placa continuaba acumulándose en la pared anterial hasta que la lesión ocupaba el 40% el área dentro de la MEE. 2 En este punto, la luz cohombreszaba a estrecharse. Estos hallazgos fueron luego confirmados por ultrasonografía intravascular.1 Ahora se sabe que la aterosclerosis no es una enfermedad de la luz sino una enfermedad de la pared vascular. Debido a la complejidad del remodelado que tiene lugar en etapas tempranas de la aterosclerosis, la angiogafía coronaria, técnica que sólo visualiza la luz, tiende a subestimar el grado de aterosclerosis.2 References Nissen SE. Rationale for a postintervention continuum of care: insights from intravascular ultrasound. Am J Cardiol. 2000;86:12H-17H. Glagov S, Weisenberg E, Christopher BA, et al. Compensatory enlargehombrest of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316: 12

13 Aterosclerose subclínica

14 Velocidade de pulsação aortica (mm/sec)
— Rigidez arterial em pacientes com DPOC — Velocidade de pulsação aortica (mm/sec) Notas para palestrante: Estudo que avaliou a hipótese de que pacientes com DPOC teriam aumento da rigidez arterial. Foram incluidos 75 indivíduos com doença estável e diferentes níveis de obstrução da via aérea e 42 fumantes ou ex-fumantes que constituiram o grupo controle. Ambos os grupos sem doença cardiovascular. A velocidade média da onda de pulso aórtica, uma forma de aferir a rigidez arterial, foi maior nos pacientes com DPOC do que no grupo controle (P<0.0001). Reference Sabit R, Bolton CE, Edwards PH, et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med ;175: DPOC Controles Sabit R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:

15 Meaum et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:2046
Correlação entre rigidez da parede arterial ( velocidade da onda de pulso PWV) e grau de enfisema r=0.48 P<0.05 Meaum et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:2046

16 Mecanismo da disfunção vascular
DPOC Inflamação sistêmica Estresse Oxidativo [Ca 2+] ↑ ACh BK Ca 2+ [Ca 2+] ↑ ACh BK Ca 2+ SNP eNOS NO Endotelio  sGC GTP cGMP Relaxamento Músculo Liso 1. 2. A redução da resposta vasodilatadora – redução do óxido e ação de fatores advindos do estresse oxidativo

17 Exacerbações repetidas diminuem a probabilidade de sobreviver
1.0 0.8 Probabilidade de sobreviver Sem exacerbação 0.6 P<0.001 1-2 exacerbações 0.4 P=0.07 Survival was studied over five years in a cohort of 304 males with stable COPD. Three groups of patients were defined according to the number of severe exacerbations occurring during the year of the study. Group A had had no exacerbation had a survival around 70% Survival dropped to 50% in the group of patients with 1-2 exacerbations, and to 25% in the group of patients with 3-4 exacerbations. After adjustment for any confounding factors (age, FEV1, PaO2/FiO2, PaCO2, LTOT) survival was directly linked to the frequency of acute exacerbation. 3-4 exacerbações 0.2 0.0 10 20 30 40 50 60 Tempo (meses) Soler-Cataluña JJ et al. Thorax 2005;64:925-31

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19 A DPOC – Aumento do Sedentarismo
12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 Passos por dia Dados de estudos recentes indicam a extensão da limitação do exercício e da atividade física em pacientes com DPOC, mesmo naqueles com doença leve a moderada. Em um estudo recente, 163 pacientes com DPOC foram comparados a 29 pacientes com bronquite crônica (BC). Os dados foram coletados utilizando monitores de atividades que registraram as medidas, incluindo passos por dia. Houve uma relação linear muito forte (p<0.001) entre o estágio de GOLD e o número de passos por dia. Os estágios II, III e IV de GOLD foram significativamente reduzidos, se comparados à BC (p=0.02, p<0.001 e p<0.001, respectivamente). O estágio III de GOLD foi significativamente reduzido se comparado aos estágios I (p<0.001) e II (p=0.001) de GOLD. O estágio IV de GOLD foi significativamente reduzido se comparado aos estágios I, II e III (p<0.001, p<0.001 e p=0.003, respectivamente). O estudo descobriu que, em geral, as limitações significativas da atividade física estavam presentes nos pacientes com DPOC no estágio II de GOLD (DPOC moderada) e em algumas mensurações os níveis de atividade física diminuíram já no estágio I, o que sugere que se deve dar atenção tanto aos pacientes com doença leve quanto àqueles com doença grave, em que a limitação de atividades é mais pronunciada. Referências Watz H et al. Physical activity in patients with COPD. Eur Respir J 2009; 33:262–72. BC I II III IV Estágio de GOLD Watz et al. Eur Respir J 2009 19

20 DPOC e Síndrome Metabólica
Tabagismo Alterações vasculares Inflamação Síndrome metabólica Sedentarismo

21 Redução do Risco Cardiovascular
Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

22 Redução do Risco Cardiovascular
Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

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24 Tolerabilidade do Betabolqueador na presença de comorbidades
Todos os Pts (n=708) DPOC/ asma (n = 76) DVP (n = 51) Amiodarona (n = 192) Diabetes (n = 117)0 FC <70 bpm (n = 91) Krun et al. – ACC FEV/ 2000

25 Redução do Risco Cardiovascular
Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

26 Estudo UPLIFT - TIOTRÓPIO 6 mil pacientes - 4 anos

27 Estudo Uplift (tiotrópio 4 anos): Incidência de EAS
Controle n=3006 Risco Relativo (Tio/Con) 95% CI Eventos Cardíacos 3.56 4.21 0.84 0.73, 0.98* Angina 0.51 0.36 1.44 0.91, 2.26 Fibrilação atrial 0.74 0.77 0.95 0.68, 1.33 Insuficiência cardíaca 0.61 0.48 1.25 0.84, 1.87 ICC 0.29 0.59 0.37, 0.96* Doença coronariana 0.21 0.37 0.58 0.33, 1.01 Infarto do miocárido 0.69 0.97 0.71 0.52, 0.99* Eventos Respiratórios 11.32 13.47 0.77, 0.92* Bronquite 0.31 1.20 0.73, 1.98 Exacerbação de DPOC 8.19 9.70 0.76, 0.94* Dispnéia 0.38 0.62 0.40, 0.94* Pneumonia 3.28 3.46 0.81, 1.11 Insuficiência respiratória 0.90 1.31 0.52, 0.92* Table :3, (QC 24Sep08, Updated) N Engl J Med 2008; 359:

28 O tiotrópio na melhora da tolerância ao exercício / reabilitação
24 Tiotrópio * * Reabilitação 5.35 min (32%) 20 6.60 min (42%) Endurance (min) 16 Placebo 16% 12 *P<0.05 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semanas de tratamento Casaburi et al. Chest 2005;127: Trial

29 Redução do Risco Cardiovascular
Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

30 Broncodilatação Sustentada de 24h com Indacaterol Uma Vez ao Dia
VEF1 24 h após medicação Dia 1 Sem. 2 Sem. 12 Sem. 26 Fogarty AJRRCM 2009: 179: A4547

31 Indacaterol uma vez ao dia reduz exacerbações da DPOC em 52 semanas de tratamento
Buhl et al AJRCCM 2009; 179: A6185

32 ESTUDO INABLE HIPÓTESES
Indacaterol está associado com melhora do tempo de endurance Melhora da capacidade de exercício Melhor resultado da reabilitação Indacaterol melhora a Capacidade Inspiratória no final do exercício Melhora da complacência dinâmica Redução da Hiperinsuflação Indacaterol promove broncodilatação Redução da Dispnéia Melhora na qualidade de vida

33 INABLE-1: Melhora do tempo de endurance
Placebo Indacaterol 300 µg 12 Δ 1.68 *** Δ 1.85 * 11 9.75 9.77 10 9 8.07 7.92 Exercise endurance time (mins) 8 In INABLE-1 (B2311), patients receiving indacaterol 300 µg once daily had a significant improvement in exercise endurance (measured during constant-load cycle ergometry testing at 75% Wmax), compared with placebo, after the first treatment on Day 1 and at Week 3. Exercise endurance was increased by 1.68 minutes (101 s), compared with placebo, on Day 1 and by 1.85 minutes (111 s) at Week 3. Reference O’Donnell D, et al. Effect of indacaterol on exercise endurance in patients with moderate-to-severe COPD. American Thoracic Society 2010 (poster) 7 6 5 Day 1 Week 3 O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B2311)

34 INABLE-1: CAPACIDADE INSPIRATÓRIA NO FINAL DO EXERCÍCIO
Placebo Indacaterol 300 µg 2.5 Δ 280 mL ** Δ 190 mL * 2.3 2.22 2.17 2.1 1.98 1.94 Capacidade Inspiratória –final exercício L) 1.9 In INABLE-1 (B2311), patients receiving indacaterol 300 µg once daily had a significant improvement in inspiratory capacity at the end of exercise, compared with placebo, after the first treatment on Day 1 and at Week 3. Inspiratory capacity was increased by 190 mL, compared with placebo, on Day 1 and by 280 mL at Week 3. Reference O’Donnell D, et al. Effect of indacaterol on exercise endurance in patients with moderate-to-severe COPD. American Thoracic Society 2010 (poster) 1.7 1.5 Dia 1 semana 3 O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B2311)

35 INABLE-1: broncodilatação (VEF1)
Placebo Indacaterol 300 µg Δ 0.25 *** 1.9 Δ 0.23 *** Δ 0.20 *** 1.84 1.79 1.8 1.73 1.7 VEF1 de Repouso 1.59 1.6 1.56 In INABLE-1 (B2311), patients receiving indacaterol 300 µg once daily had a significant improvement in resting FEV1, compared with placebo, after the first treatment on Day 1 and at Week 3. FEV1 was increased by 0.23 L, compared with placebo, after dosing on Day 1 and by 0.20 L before dosing and 0.25 L after dosing at Week 3. Reference O’Donnell D, et al. Effect of indacaterol on exercise endurance in patients with moderate-to-severe COPD. American Thoracic Society 2010 (poster) 1.53 1.5 1.4 Dia 1 – pós-dose Sem. 3 – pré-dose Sem 3 – pós-dose ***p<0.001 O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B2311)

36 Redução do Risco Cardiovascular
Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

37 Estudo TORCH - SALMETEROL / FLUTICASONA 6 mil pacientes - 3 anos
06/04/ :34 Estudo TORCH - SALMETEROL / FLUTICASONA 6 mil pacientes - 3 anos Número médio de exacerbações/ano Redução da Probabilidade de óbito (%) 1.2 REDUCCIÓN DE 43% 18 16 Placebo 1 REDUção DE 17,5% com SFC 14 0,80 SFC 0.8 12 0,64* 10 0.6 0,52* 0,46*†‡ 8 HR 0,825 p=0,052 0.4 6 4 0.2 2 Placebo SALM FP SFC 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Tratamento Tempo até o óbito (semanas) Melhora do escore total do SGRQ (unidades) Redução da Taxa de Progressão da DPOC 3 1350 Placebo 2 The survival status of 6111/6112 patients was established. One subject in the SFC arm with survival status unknown at 3 years was treated as censored at 2 years (113 weeks) (the last time point at which survival status was known). The difference in all-cause mortality between SFC and placebo was analysed by the log-rank test (stratified by smoking status) and presented as a Kaplan-Meier plot and calculated hazard ratios. The log-rank test is a popular method for comparing the survival of groups that takes into account the whole follow-up period. It was used to test the null hypothesis that there was no difference between treatment groups in the probability of an event (death) at any time point. The unadjusted hazard ratio for time to all-cause mortality at 3 years between SFC versus placebo was 0.820, p= This p value must be compared to a significance level of p=0.04 because of the interim analyses. The adjusted Hazard Ratio for time to all-cause mortality at 3 years between SFC versus placebo was 0.825, indicating a 17.5% reduction in the risk of death from any cause (p=0.052). The absolute risk reduction with SFC was 2.6% compared with placebo. Although the difference between SFC and placebo was on the edge of the pre-specified p-value of 0.05, it is debatable whether this modest reduction in confidence about the significance of the mortality data invalidates the conclusions. The number of deaths in this 4-limb trial was substantial (875 in the ITT population in total, 193 on SFC and 231 on placebo), although still less than anticipated (the study was powered assuming 440 deaths for SFC and placebo in total, whereas we actually had 424). We powered the study assuming a 17% placebo mortality rate over 3 years whereas our placebo rate was only 15.2%). This, together with the impact of the interim analyses, may explain the observed significance level for the primary outcome. Reference Calverley PMA, Anderson JA, Celli B. for the TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2007; 356(8): 1 1300 1250 –1 SFC VEF1 (mL) SFC –2 1200 –3 1150 –4 Placebo –5 1100 24 48 72 96 120 156 24 48 72 96 120 156 Tempo (semanas) Calverley PMA, et al. NEJM 2007; 356(8): Celli, BR. et al. AJRCCM. 178: , 2008 Tempo (semanas) 37

38 Redução do Risco Cardiovascular
Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

39 Roflumilaste reduziu o nível de marcadores inflamatórios em amostras de escarro
Elastase Neutrofílica Leucócitos totais IL-8 p=0.0023 p=0.044 p=0.028 60 40 40 20 Placebo 20 % alteração do número de luecócitos Roflumilaste % alteração dos mediadores inflamatórios -20 -20 -40 -40 Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007;62;

40 Redução do Risco Cardiovascular
Beta-Bloqueador Tiotrópio Indacaterol Salmeterol / Fluticasona Roflumilaste Reabilitação Pulmonar

41 Reabilitação e estilo de vida
50 % mudança no tempo de Caminhada diária 40 30 Reabilitação ↑ Capacidade física (TC6min/FQ) ↓Sintomas durante AVD ↑ Autonomia 20 10 3 meses meses 20 15 % mudança na intensidade Na caminhada diária 10 5 3 meses meses Pitta et al. Chest 2008; 134:

42 Reabilitação Pulmonar
Aumento da Sobrevida Cotes e Celli Eur Respir J 2005; 26: 630

43 Conclusões A DPOC está associada à elevação do risco cardiovascular
Estão associados à redução do risco : broncodilatação ,antiinflamação, atividade física e reabilitação

44 Cardiodeltive beta-blockers in patients with reactiveairway disease: a mata-analysis.
Effects of treatment after use of β2-agonists on FEV1 for continued treatment studies.PP =P >PP =. Effects of treatment after use of β2-agonists on FEV1 for continued treatment studies.PP =P >PP = Salpeter S R et al. Ann Intern Med 2002;137: