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ACIDEMIA METILMALÔNICA
Bruno Medeiros Guardia Carla Serrano de Lima Lucas Porteiro Próspero Marcelo Sato Sano Marcelo Toledo Curti
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ACIDEMIA METILMALÔNICA
Histórico Definição e Etiologia Epidemiologia e Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento Grupos de Apoio
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ACIDEMIA METILMALÔNICA
HISTÓRICO Definição e Etiologia Epidemiologia e Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento Grupos de Apoio
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HISTÓRICO Fim da Década de 60 – Oberholtzer et al.:
Paciente de 2 anos com disfunção tubular renal, crises de desidratação e acidose, falecendo durante uma descompensação. Paciente de 6 anos com quadro semelhante: com instabilidade ácido-base e propensão à cetose. Foi encontrado ácido metilmalônico (AMM) em urina, sangue e LCS. Apresentava problemas de crescimento e motores, mas cognição normal.
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HISTÓRICO Mesmo ano - Stokke et al.:
Família com 2 crianças mortas devido a acidose e coma; 3º filho produzia AMM em excesso, não respondendo à cobalamina parenteral; respondeu à hiperalimentação com aminoácidos, gorduras, glicose e outros carboidratos. Outra paciente com quadro parecido respondeu à cobalamina. 7
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ACIDEMIA METILMALÔNICA
Histórico DEFINIÇÃO E ETILOGIA: Fontes de Propionil-CoA Mutações: Gene MCM Via da Cobalamina Epidemiologia e Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento Grupos de Apoio
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DEFINIÇÃO Acidemia Orgânica (Grupo I): Erro Inato do Metabolismo
Distúrbio metabólico ↑ácidos orgânicos em fluidos biológicos Mesmo grupo das acidemias Isovalérica (AIV) e Propiônica (APP) Erro Inato do Metabolismo Herança autossômica recessiva
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ETIOLOGIA Etapa deficiente do metabolismo: Propionil-CoA AdoCbl
Metilmalonil-CoA Succinil-CoA Mutase
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FONTES DE PROPIONIL-CoA
50%: catabolismo de aminoácidos essenciais: Valina Isoleucina Metionina Treonina
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FONTES DE PROPIONIL-CoA
Metionina Isoleucina Treonina Valina
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FONTES DE PROPIONIL-CoA
Catabolismo de ácidos graxos de cadeia ímpar (25%) Fermentação na flora intestinal por bactérias aeróbias (25%) Colesterol e timina 7
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ETIOLOGIAS Mutação no gene MCM: Metilmalonil-CoA mutase
Mutação em genes relacionados à cobalamina
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MMADHC 2q23.2 MMAA 4q31.1 MMAB 12q4 MCEE 2p13.3 MMC 6p21
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MUTAÇÃO NO GENE MCM Locus 6p21 188 mutações
~ 55% missense (sentido trocado) mut° c.655a>t e c.1106g>a mut- c.2080c>t Algumas mutações são mais comuns em determinadas etnias Artigo 7
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MUTAÇÕES EM GENES DA COBALAMINA
MMAA (4q31.1-q31.2) CblA (Importe mitocondrial de cobalamina) MMAB (12q24) CblB (enzima) Mutações nos genes que codificam CblC, CblD eCblF estão presentes em casos de AMM associada à homocistinúria
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ACIDEMIA METILMALÔNICA
Histórico Definição e Etiologia EPIDEMILOGIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: Neonatal Grave Crônica Intermitente Lentamente Progressiva Complicações Secundárias Diagnóstico Tratamento Grupos de Apoio
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EPIDEMIOLOGIA Incidência: 1:50.000
50% dos pacientes possuem mutação no gene MCM Os demais apresentam mutações em genes relacionados à cobalamina e à racemase (epimerase)
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Varia de acordo com: Gravidade do defeito enzimático Momento de início da descompensação: Desencadeada por: estresse catabólico Acompanhada de: letargia, vômitos, desidratação e recusa alimentar Formas: Neonatal grave Crônica intermitente Lentamente progressiva
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NEONATAL GRAVE 70% a 80% dos casos Sintomas na primeira semana de vida
Sintomas inespecíficos de intoxicação: Recusa alimentar Sucção débil Vômitos Desidratação Perda de peso Distensão abdominal Constipação intestinal Disfunção neurológica
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CRÔNICA INTERMITENTE Ocorre após infecções ou hiperingestão protéica
Sintomas digestivos (vômitos cíclicos) Déficit de crescimento Manifestações neurológicas Acidose metabólica Hiperamonemia Cetonúria Pancitopenia Aversão a proteínas
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LENTAMENTE PROGRESSIVA
Pode ser oligossintomática Sintomas digestivos Atraso do DNPM Atraso de crescimento ponderoestatural Anorexia Osteoporose Hipotonia Diagnóstico diferencial: RGE e doença celíaca
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COMPLICAÇÕES SECUNDÁRIAS
Neurológicas Renais Cutâneas Cardiológicas Alterações metabólicas: Inibição em passos do metabolismo intermediário Síntese de ácidos graxos anormais Prejuízo ao ciclo de Krebs diminuição de ATP
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ACIDEMIA METILMALÔNICA
Histórico Definição e Etiologia Epidemiologia e Manifestações Clínicas DIAGNÓSTICO: Exames de Triagem Testes Bioquímicos Específicos Diagnóstico Enzimático Tratamento Grupos de Apoio
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DIAGNÓSTICO Baseado em: Confirmação: Suspeita clínica
Exames de triagem Testes bioquímicos específicos Confirmação: Estudos enzimáticos Análise molecular
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EXAMES DE TRIAGEM Acidose metabólica Cetonemia e cetonúria
Hiperamonemia Neutropenia Trombocitopenia e/ou anemia Glicose diminuída ou elevada Lactato normal ou aumentado Cálcio normal ou diminuído Função hepática normal Triagem urinária: teste do p-nitroamilina (AMM)
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TESTES BIOQUÍMICOS ESPECÍFICOS
1) Análise de ácidos orgânicos em fluidos biológicos por cromatografia de gases/ espectrometria de massa: Urina: Ácidos metilmalonato e metilcitrato 3-hidróxipropionato Propionilglicina Plasma: Metilmalonato
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TESTES BIOQUÍMICOS ESPECÍFICOS
2) Análise quantitativa de aminoácidos no plasma e na urina: Perfil normal não exclui diagnóstico Pode estar associada à homocistinúria
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TESTES BIOQUÍMICOS ESPECÍFICOS
3) Análise de carnitina livre e esterificada: Diminuição da carnitina livre Aumento de acilcarnitinas
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DIAGNÓSTICO ENZIMÁTICO
Determinação da atividade de metilmalonil-CoA mutase em fibroblastos Incorporação de (14C) propionato em fibroblastos em presença e ausência de hidroxicobalamina em meio de cultivo
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DIAGNÓSTICO Screening ao nascimento: Teste no portador:
Análise de aminoácidos e acilcarnitina Redução da mortalidade Teste no portador: Casos de acidúrias orgânicas identificadas na família Orientação familiar Teste pré-natal: Atividade enzimática no líquido amniótico ou nas vilosidades coriônicas Testes moleculares no DNA de células obtidas de vilosidades coriônicas ou por amniocentese
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ACIDEMIA METILMALÔNICA
Histórico Definição e Etiologia Epidemiologia e Manifestações Clínicas Diagnóstico TRATAMENTO: Agudo Crônico Nutrição Medicamentoso Cirúrgico Grupos de Apoio
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TRATAMENTO Em casos de suspeita: Suporte hemodinâmico e ventilatório
Correção da acidose de pH < 7,2 Suspender o aporte protéico Evitar o catabolismo mediante maior aporte calórico Forçar a diurese Tratamento das infecções intercorrentes Eliminação de toxinas de forma rápida
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TRATAMENTO AGUDO Crise/descompensação: Restrição da ingestão protéica
Hidratação: fornecer solução glicosada e bicarbonato Facilitar a eliminação de toxinas: hemofiltração, diálise e diálise peritoneal
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TRATAMENTO CRÔNICO Nutrição:
Evitar danos em cérebro, rins, coração, pâncreas e manutenção do desenvolvimento Reduzir produção de propionato: Restrição de aminoácidos precursores Restrição ácidos graxos de cadeia curta ímpar Evitar jejum Alimentação específica
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TRATAMENTO Monitorização do tratamento dietético:
Estado nutricional: curva de peso, tônus e trofismo muscular Parâmetros laboratoriais: dosagem de proteínas totais Dosagem de ácidos orgânicos: metilmalonato na urina Dosagem quantitativa de aminoácidos no plasma e na urina
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TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
L-carnitina diária em crises agudas Hidroxicobalamina para pacientes B12 responsivos Antibióticos: metronidazol e neomicina
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TRATAMENTO CIRÚRGICO Transplante hepático: Aporte enzimático
Diminuir o avanço do retardo mental Consideração de riscos Melhora qualidade de vida Não corrige defeito enzimático
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PROJETO DE LEI N° 123/99, DE 1999 Câmara do Deputados RS
Art. 1° - O Estado, através de seus órgãos competentes, distribuirá PROPIMEX para o tratamento de portadores de Acidemia Metilmalônica. Art. 3° - As despesas decorrentes da presente lei correrão à conta da seguinte dotação orçamentária: Secretaria da Saúde e do Meio Ambiente Apoio Operacional às Ações de Saúde. Justificativa A ingestão de PROPIMEX, de utilização exclusiva nos portadores da Acidemia Metilmalônica, é indispensável para a garantia de sobrevivência destes pacientes e melhoria de sua qualidade de vida. O uso não pode ser descontinuado e deve ser mantido pela vida toda. O produto é fabricado nos Estados Unidos e na Inglaterra e sua utilização representa uma despesa significativa, inacessível nos casos até agora diagnosticados, considerando-se que o preço de uma lata é atualmente R$ 90,00, com consumo mensal estimado em 6 latas. Deputado Sérgio Zambiasi
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ACIDEMIA METILMALÔNICA
Histórico Definição e Etiologia Epidemiologia e Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento GRUPOS DE APOIO: IGEIM Instituto Canguru Organic Acidemia Association
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GRUPOS DE APOIO IGEIM - Instituto de Genética e Erros Inatos do Metabolismo ONG criada em 2006 para ampliar as atividades do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) Médicos, portadores, familiares e associações de pacientes e conta com algum apoio da iniciativa privada Ambulatório de Doenças Metabólicas Hereditárias (ADMH) e Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo (LEIM)
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GRUPOS DE APOIO Instituto Canguru
2002 –Fundação do Instituto Canguru por um grupo de familiares e amigos de pacientes que buscavam orientação e maiores informações sobre as doenças metabólicas hereditárias Organização da Sociedade Civil de Interesse Público – OSCIP – sem fins lucrativos, para trocar informações, facilitar o acesso aos tratamentos e alertar a sociedade para a importância de um diagnóstico precoce Público de aproximadamente pessoas, tendo atendido neste ano cerca de 950 pessoas
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GRUPOS DE APOIO Organic Acidemia Association
Organização voluntária sem fins lucrativos Fornecer informação a familiares e profissionais de saúde Screening, arrecadação de fundos e distribuição de dinheiro para pesquisa
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GRUPOS DE APOIO “We just wanted to end our story by saying that when Kumiko was first diagnosed with MMA, it was frightening. One of the scariest things was how little information was available. I don’t mean technical information like what is going on with her metabolism, but simpler questions like what kind of life she might have, and what to expect. When we found the Organic Acidemia Association and read what other parents had written about there children, their progress, and what their lives were like, it was a great relief. So, now it is my turn to try and help others with Kumiko’s story. If you are a parent with a child recently diagnosed with MMA or similar condition, believe me when I tell you that while everything might seem overwhelming at first and there is always some stress, soon it will become easier. Good luck!” - Chris, Mina and Kumiko Boscarino
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BIBLIOGRAFIA Martins, Ana Maria Beatriz; Jurkiewicz Cecília; Micheletti Renata Bernardes de Oliveira - Protocolo Brasileiro de Dietas Erros Inatos do Metabolismo – Cap.6 pp – 1ed São Paulo, Farma, 2007 Cornejo V, Raimann E. Hiperfenilalaninemias em errores innatos em el metabolismo del niño 2ed Santiago: Editorial Universitaria, 1999, pp 71-99 Van Gosen L. Organic acidemias: a methylmalonic and propionic focus.- J Pediatr Nurs Jun;23(3): Review Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit Metab Dis Jun;31(3): Epub 2008 Jun 19. Review Hörster F, Hoffmann GF. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of methylmalonic aciduria-recent advances and new challenges. Pediatr Nephrol Oct;19(10): Epub 2004 Aug 4. Review. Chandler RJ, Venditti CP. Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia. Mol Genet Metab Sep-Oct;86(1-2): Epub 2005 Sep 22. Review. Tanpaiboon P. Methylmalonic acidemia (MMA). Mol Genet Metab May;85(1):2-6. Review. Champe, Pamela C. Bioquímica Ilustrada / Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 3ed – Porto Alegre: Artmed, 2006 Vargas,CR; Wajner, M - Acidúrias orgânicas: diagnóstico e tratamento Rev. AMRIGS, Porto Alegre, 45 (1,2): 77-82, jan.-jun. 2001 www. Institutocanguru.org.br - Abbott Nutrition - Nutrica - Advanced Medical Nutrition
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