Síndromes Paraneoplásicas

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1 Síndromes Paraneoplásicas
Elda A Botelho

2 Definição Desordens neurológicas associadas a neoplasias sistêmicas, causadas por mecanismos outros que metástases, causas metabólicas, deficiências nutricionais, infecções, coagulopatias ou efeitos colaterais do tratamento do câncer.

3 Mecanismos Acomete qualquer parte do SNC (1 ou +) Imunomediada
Metabólicos (hormônios e citocinas) PTHRP (hipercalcemia) IGF 2 (hipoglicemia) ADH (hiponatremia) Competição por substrato do SNC TU carcinóides X triptofano

4 Anticorpos Detectados no soro e/ou LCR
Não são patognomônicos de síndrome paraneoplásica ! Podem estar presentes em pessóas sem CA Podem estar presentes em pessoas com CA e sem sd paraneoplásica Podem guiar na pesquisa do tumor oculto Pode ser gerada a partir da erradicação de células tumorais pelo sistema imunológico Não indica a gravidade da neoplasia 1 ou + anticorpos na mesma síndrome 1 anticorpo em várias síndromes (ex: anti HU) A ausência de anticorpos não descarta sd. Paraneoplásica!

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7 Sd.Paraneoplásicas Associadas ao CA de Pulmão

8 Incidência 3% dos pacientes com “oat cell” – SEL
15% dos pacientes com timoma – MG <1% em outros tipos pulmonares 5-15% dos pacientes com discrasias sangüíneas associadas a gamopatias monoclonais malígnas – NP paraneolplásica >50% com mioeloma osteosclerótico desenvolvem paraneoplásica motora grave, simétrica, com atrofia muscular e Sd. POEMS Pode ser precoce ou tardia

9 DEFINIDA: Sd neurológica clássica + CA que evoluem (até 5 anos) Sd não clássica que desaparece ou tem significativa melhora após o tratamento do câncer SEM imunoterapia associada. Sd não clássica + anticorpos característicos + CA (até 5 anos) Sd neurológica (clássica ou não) + anticorpos paraneolpásicos bem caracterizados + SEM CA. POSSÍVEL: Sd clássica SEM anticorpos paraneolpásicos, SEM câncer + alto risco de CA Sd neurológica (cássica ou nã0) + anticorpos parcialmente característicos + SEM câncer. Sd não clássica +SEM anticorpos + CA (até 2 anos)

10 Síndromes Neurológicas Clássicas
Encefalomielite Encefalite límbica Degeneração cerebelar subaguda Opsoclonia-mioclonia Neuronopatia sensorial subaguda Pseudobstrução gastrintestinal crônica SEL Dermatomiosite

11 Considerações diagnósticas
Dosagem de anticorpos (soro e LCR) RM crânio PET-FDG PL: anticorpos anti-Tr e anticorpos X antígenos neurônios hipocampais. Citologia negativa na ausência de impregnação meníngea na RM exclui carcinomatose meníngea Alterações inflamatórias (pleocitose, síntese intratecal de IgG, bandas oligoclonais) confirmam a presença de alteração neurologica inflamatória ou inumomediada. Eletrodiagnóstico: SEL, MG RX tórax TC abdomen, tórax, pelve, mama US mama, abdomen, pelve, testículo

12 Tratamento

13 Nervos periféricos Neuronopatia sensorial subaguda
Neuropatia sensoriomotora crônica Neuropatia sensoriomotora aguda Neuropatia autonômica paraneoplásica Vasculite de nervo periférico paraneoplásica

14 Neuropatia sensoriomotora crônica
10-15% dos pacientes com TU sólidos CA pulmão 10% de causa desconhecida 30-50% tem alterações subclínicas mostradas na ENMG Neuropatia axonal (pode ter diminuição da VC– desmielinização ) Típico em doença avançada Deficit sensoriomotor simétrico distal leve a moderado DD: tratamento do CA, DM, alcoolismo, ↓vit B12 Anticorpo: anti-gangliosídio (!) anti CV2 ou CRMP5 (“oat cell”, timoma) - forma incapacitante com resposta ruim à imunoterapia e/ou tratamento do TU 2/3 dos pacientes melhora com o tratamento do TU

15 Neuropatia sensoriomotora crônica
Associação com discrasias sanguíneas 25% das gamopatias monoclonais Gamopatias monoclonais: MGUS, amiloidose primária, MM, macroglobulinemia de Waldenstrom, Sd POEM Formas familiares associadas ao anti-MAG Fatores de risco para malignidade: Perda de peso Progressão da neuropatia Proteína M>1g/L Febre ou sudorese noturna

16 Neuropatia sensoriomotora crônica
Mieloma osteolítico SEM amiloidose: <10% evolui com neuropatia não amilóide. Não melhora com plasmaferese. Mieloma osteosclerótico + POEMS: 3% tem lesão em esqueleto axial (corpos vertebrais e ossos longos proximais) 75% tem progressão lenta com início subagudo /crônico (≠CIDP ) Polineuropatia+ organomegalia + endocrinopatia +ptn M + alterações cutâneas Melhora com irradiação das lesões ósseas, prednisona +/- melfalan 50% Doença Castelman multicêntrica (hiperplasia angiofolicular ligada a imunodeficiência, HIV e HVH8)

17 Neuropatia sensoriomotora crônica
Neuropatia amilóide: Dormência nas mãos e pés, formigamento, sensação de choque, queimação, perda da sensibilidade térmica na porção distal dos membros e sinais de disfunção autonômica. Melhora com o tratamento do tumor e transplante de medula óssea. Macroglobulinemia de Waldenstrom: NSMCpredominantemente desmielinizante Déficit sensorial nos pés, seguida de fraqueza, queda do pé, marcha alterada e comprometimento tardio dos membros superiores Anti MAG Plasmaferese, IgIV e tratamento do TU podem melhorar a progressão dos sintomas

18 Neuropatia sensoriomotora aguda
Linfoma Hodgkin é o câncer mais comumente associado a SGB! CA aparece antes ou meses após a SGB Tratamento: plasmaferese, IgIV Resposta terapêutica semelhante aos casos sem TU Neuropatia autonômica paraneoplásica Acompanha outras sd paraneoplásicas (encefalomielite, neuropatia sensorial) Hipotermia, hipoventilação, apnéia do sono, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal, arritmias cardíacas (morte subta), diaforese “oat cell” (anti-Hu), CA pâncreas, tireóide e reto, linfoma Hodgkin, TU carcinóide do pulmão (anti receptor de acetilcolina) Pouca melhor com o tratamento do TU ou imunoterapia (prednisona, micofenolato mofetil)

19 Vasculite de nervo periférico paraneoplásica
Dor, fraqueza proximal e déficit sensoriomotor simétrico lembrando mononeurite múltipla, Biópsia: infiltrado de predomínio mononuclear em pequenas veias, sem necrose ou células malignas Geralmente precede a descoberta do TU. “oat cell”, próstata, endométrio, linfoma Hodgkin e não Hodgkin Melhora dos sintomas com CT, ciclofosfamida e tratamento do TU

20 Junção neuromuscular e músculo
Miastenia Gravis Sd Miastênica de Eaton-Lambert Dermatomiosite e polimiosite Neuromiotonia paraneoplásica Miopatia necrozante aguda Miopatia caquética

21 Miastenia Gravis Acometimento da junção neuromuscular
Autoanticorpos contra receptores de acetilcolina 75% tem doença tímica 90% hiperplasia 10% TU epitelial do timo Timoma: outros anticorpos contra músculo esquelético(ex: titina) anti-citocina (anti IFN gama, anti IL2 – preditor tumoral) Outros tumores: “oat cell” , tiroide, mama, linfoma Hodgkin Tratamento: timectomia anticolinesterásico (piridostigmina) CT, plasmaferese, IgIV, imunossupressores

22 Sd Miastênica de Eaton-Lambert
Acometimento da junção neuromuscular 50% associada a malignidade (“oat cell” ) Anticorpos contra canais de Ca voltagem dependente Fraqueza gradual coxo-femura a generalizada, piora caudo-cranial, diminuição dos reflexos, disfunção autonômica, mialgia, rigidez Associação com degeneração cerebelar paraneolpásica Melhora com tratamento antitumoral Medicamentos que aumentam a concentração de acetilcolina na membrana pós-sináptica: guanidina, 3,4-diaminopiridina Inibidor de acetilcolinesterase: piridostigmina Plasmaferese, IgIV, imunossupressores

23 Dermatomiosite e Polimiosite
9% dos pacientes com polimiosite descobrem TU Aparece vários anos antes! (incidental?) 15% dos pacientes com dermatomiosite descobrem TU até 2 anos da apresentação dos sintomas Risco aumentado em mulheres CA mama, pulmão, ovário, estômago e linfoma não Hodgkin Tratamento: IgIV, CT

24 Neuromiotonia paraneoplásica
Síndrome de Isaac Rigidez muscular causada por atividade continuada das fibras musculares Anticorpos contra canais de potássio voltagem dependente Isolado ou com sd paraneoplásica Timoma, “oat cell”, linfoma de Hodgkin Mioquimia, cãibra, pseudomiotonia, sudorese, fraqueza muscular CK elevado Sd Morvan: neuromiotonia + sinais do SNC (confusão mental, esquecimento, insônia, alucinação, convulsão) ENMG: múltiplas descargas espontâneas de 1 unidade motora de alta freqüência a intervalos irregulares, que persiste durante o sono, anestesia geral e bloqueio proximal do nervo. Pode desaparecer com bloqueio da junção neuromuscular. Tratamento: plasmaferese, IgIV, fenitoína, carbamazepina, diazepan

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26 Miopatia necrozante aguda
Raro Simétrica, dolorosa, fraqueza predominantemente proximal Incapacitante em 1-3 meses CK muito elevada Biópsia: pouca inflamação, placas de necrose e perimisio corado por fosfatase alcalina CA pulmão, mama, e TGI Melhora neurológica com o tratamento do tumor e imunossupressores (CT, azatioprina)

27 Miopatia da caquexia TN-α, IL-β, IL-6, fator indutor de proteólise
Perda de massa muscular difusa com preservação da força muscular até fases avançadas

28 Cérebro e nervos cranianos
Encefalomielite Mielite Encefalite límbica Encefalite associada a Ma2 Encefalite límbica associada a receptor NMDA Encefalite associada a anticorpos contra canais de potássio voltagem dependente Encefalite de tronco cerebral Encefalite associada a outros anticorpos Degeneração cerebelar Ataxia Opsoclonia-Mioclonia Síndrome pediátrica Síndrome do adulto Síndromes Visuais Retinopatia Neuropatia óptica

29 Encefalomielite Região límbica temporal, tronco cerebral, cerebelo, medula, gânglios dorsais e SN autônomo Infiltrado inflamatório perivascular e intersticial com linfócitos T, gliose, nódulos neuronofágicos e perda neuronal, cels B fantasma ao redor das veias podendo estar associado infiltração de células plasmáticas. anti Hu (ptn ligadora de RNA nuclear dos neurônios) “oat cell”(75%) Os sintomas precedem o TU na maioria das vezes! Tratamento precoce do TU estabiliza os sintomas neurológicos e reduz a mortalidade.

30 Encefalomielite Mielite: neuronopatia sensorial, anti-Hu , “oat cell”
Encefalite límbica: Distúrbio do comportamento, problema de memória, disfunção cognitiva e convulsão parcial complexa Disfunção hipotalâmica: hipertermia, sonolência, alterações endócrinas. Sintomas neurológicos precedem o TU em dias a semanas “oat cell”, testiculo (seminoma), timoma, mama, linfoma Hodgkin Anti HU e anti CRMP5 (“oat cell”) EEG: lentificação ou atividade epileptiforme generalizada ou focal, sendo máxima em região temporal RM: áreas de hiperintensidade e/ou impregnação do contraste no lobo temporal medial. PET: hipermetabolismo na região temporal medial

31 Encefalite límbica

32 Encefalite límbica Encefalite associada a Ma2:
Sonolência diurna, paralisia do olhar vertical, oftalmoplegia externa, parkinsonismo, amiotrofia de MS CA testicular (germinoma) Aumento testicular, microcalcificações, criptoquidismo Anti Ma1: CA pulmão, ataxia, pior prognóstico! Responde melhor ao tratamento do TU do que a EL Homem <45 anos boa resposta do TU ao tratamento ausência de anti-Ma1 limitado ao SNC

33 Encefalite límbica Encefalite límbica associada ao receptor de NMDA
Cefaléia, febre, “virose” (evolução em dias) Ansiedade, agitação, mudança de personalidade, desinibição, impulsividade,, alucinação, pensamento desorganizado Insônia, esquecimento, convulsão, queda no nível de consciência, catatonia Discinesia orofacial, movimentos coreoatetóides, distonia, rigidez, opistótono Instabilidade autonômica: hipertermia, flutuação pressórica, taquicardia, bradicardia, arritmia, hipoventilação Alteração de linguagem, mutismo, ecolalia (no inicio ou recuperação) DD: doença psiquiátrica, sd neuroléptica maligna, encefalite letárgica

34 Encefalite límbica associada a receptor NMDA
Encefalite límbica associada ao receptor de NMDA Anticorpos contra heterômeros NR1/NR2 de NMDAR (soro e LCR) correlaciona com a clínica reduz com a resposta ao tratamento LCR: pleocitose linfocítica, bandas olicoclonais EEG: atividade epiléptica infreqüente, lentificação, desorganização da atividade que não se correlaciona com os movimentos anormais RM: normal ou com impregnação do contraste na região cortical (cérebro, cerebelo) ou subcortical transitória no FLAIR (hipocampo, gânglios da base e substância branca) Teratoma ovariano, “oat cell”, linfoma Hodgkin, neuroblastoma Melhora com o tratamento do TU e imunossupressor

35 Encefalite de tronco cerebral
Encefalite associada a anticorpos X canais de K voltagem dependente (VGKC) Disfunção autonômica e de nervo periférico Anormalidades do sono REM, hiponatremia, hipotermia, dor neuropática LCR: acelular RM: anormalidade de sinal no lobo médio temporal Timoma, “oat cell” 70-80% melhora com CT, IgIV, plasmaferese Encefalite de tronco cerebral As alterações patológicas limitam-se ao tronco cerebral Associada a EL, DCP, encefalomielite multifocal Alteração de movimentos extraoculares (supra, inter ou nuclear), opsoclonia, nistagmo, disfagia, disartria, surdez neurosensorial, perda sensorial do trigêmio, hipoventilação de origem central, vertigem Anti Hu: “oat cell”, mama, hipernefroma, adenocarcinoma de próstata Anti Ma2: testículo

36 Degeneração cerebelar
Tontura, N+V (súbito),instabilidade de marcha, oscilopsia, diplopia, ataxia, disartria e disfagia RM: impregnação do contraste na folia cerebelar (inicialmente) e atrofia cerebelar (posterior) PET: hipermetabolismo na área cerebelar LCR: alterações inflamatórias

37 Degeneração cerebelar paraneoplásica
LCR: alterações inflamatórias DCP + encefalomielite= “oat cell” 80% extensa perda de céls. Purkinje + infiltrado inflamatório multifocal em núcleos cerebelares DCP + SEL = anticorpos P/Q de canais de Ca voltagem dependente Anti-Yo* (cél. Purkinje tipo 1 ) CA mama, ovário, endométrio, trompas, adenocarcinoma () Anti-Tr* (antígeno citoplasmático das cél. Purkinje) – no LCR Linfoma Hodgkin

38 Degeneração cerebelar paraneoplásica
Anti CV2 /CRMP5 (antígeno citoplasmático de células gliais e NP) DCP, EL, encefalomielite, NP, NO “oat cell”, timoma, sarcoma uterino Anti Ma1 (proteína restrita ao cérebro e testículo) CA mama, cólon e parótida Anti Zic4 “oat cell” (anti Hu + anto CRMP5) Outros: PCA-2, ANNA-3, anti mGluR1, anti CARP VIII (melanoma), PCCγ DCP + encefalite extensa = proteína no LCR (dupla banda) Anti -Hu* ou anti Yo => sem melhora com tratamento (TU / imuno) Anti -Tr ou anti CV2 => melhora com imunossupressor

39 Ataxia Opsoclonia-Mioclonia
Opsoclonia: movimentos sacádicos conjugados arrítmicos espontâneos que acontecem quando se para qualquer direção e não interfere com as sácades Oscilopsia, mioclonia (tronco e membros), hipotonia, irritabilidade Infecções virais, faringite pós-estreptocócica, metabólica, metástase, hemorragia intracraniana

40 Ataxia Opsoclonia-Mioclonia
Adulta: Ataxia de tronco e quedas RM normal ou hiperintensidade em T2 na parte posterior da ponte e mesencéfalo “oat cell”, mama (anti Ri), bexiga, ginecológico Responde ao tratamento do TU, clonazepan, tiamina, imunossupressor,imunofixa dor de proteína A Pediátrica 50% precede neuroblastoma Gravidade flutuante com curso prolongado 60% evolui com distúrbio de comportamento e retardo psicomotor Melhora o prognóstico Pode responder ao tratamento com glicoCT, ACTH, plasmaferese, IgIV, QT, rituximab

41 Síndromes visuais Retinopatia associada ao CA (CAR)
Disfunção dos cones: fotossensibilidade, escotoma central, alteração da acuidade visual e da visão para cores) Disfunção dos bastonetes: nictalopia, adaptação retardada à escuridão e escotoma periférico ou em forma de roda FO:Atenuação docalibre arteriolar “oat cell” e TU ginecológicos anticorpo anti-Recoverin (ptn ligadora de Ca envolvida na transdução dos sinais dos fotoreceptores) Tratamento sem efeito

42 Síndromes visuais Retinopatia associada ao melanoma (MAR)
Cintilação, flashes de luzes, nictalopia, perda da visão central ou paracentral Eletroretinografia: redução marcante da onda B na presença de onda escura adaptada normal Anticorpo contra células bipolares da retina (familiar) Melanoma (cutâneo, coroidal, de corpo ciliar ou nevo coroidal) Doença metastática Neurite óptica paraneoplásica(NOP) encefalomielite paraneoplásica ou retinite (“oat cell”) Anti CRMP5 (inespecífico?)

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44 Medula e gânglios dorsais
Mielopatia necrozante Síndrome do neurônio motor Síndrome da pessoa rígida Neuronopatia sensorial subaguda

45 Mielopatia Necrozante
Rara Linfoma e carcinoma Medula torácica Deficit sensorial ascendente, disfunção esfincteriana, paraplegia espástica ou flácida, tetraplegia Progresso em dias a semanas LCR: aumento de PTN, sem pleocitose Diagnóstico definitivo post-mortem DD: metástase leptomeníngea, infecção viral, infartos sépticos, toxicidade da QT intratecal e RT

46 Síndrome do neurônio motor
Neuronopatia motora subaguda Linfoma Hodgkin e não Hodgkin Fraqueza e atrofia, indolor, progressiva, assimétrica, subaguda Sem ou pouca alteração sensorial Degeneração do corno anterior da medula, infiltrado inflamatório variável, desmielinização e perda axonal leve em coluna posterior Quadro viral? Curso clínico independente do linfoma Ptn M na imunoeletroforese LCR: Ptn >7gmg/dl Suspeita: linfadenopatia, VHS aumentado, anemia, curso atípico de doença neurológica (<40 anos, lento) Mulher : esclerose lateral primária (mamografia)

47 Síndrome da pessoa rígida
Rigidez muscular progressiva Espasmo axial desencadeado por estímulos variados Deformidade s e fraturas ENMG: descargas contínuas de potencial motor que melhoram com o sono e anestesia geral CA mama, “oat cell” Associação com EL LCR: amphiphysin , anti GAD (sem CA, endocrinopatia) Tratamento: benzodiazepínicos, baclofen, CT, IgIV, imunossupressores.

48 Neuronopatia sensorial subaguda
Perda de sensação vibratória, posição segmentar, dor e temperatura Ataxia, movimentos pseudoatetóides Agulhada e choques elétricos, surdez neurosensorial, diminuição do paladar, hipo ou arreflexia Progressão em semanas a meses Precede a descoberta do TU (mama, próstata, colon, linfoma, sarcoma uterino) 80% “oat cell” – anti Hu, anti-CV2 antibodies ENMG: redução ou ausência do SNEP + CMAP normal ou limítrofe desnervação em pacientes com mielite Velocidade de condução nervosa anormal com desmielinização ou alteração axonal

49 Neuronopatia sensorial subaguda
LCR: moderada pleocitose, ↑ptn, sintese intratecal de IgG e bandas oligoclinais Infiltrado mononuclear em gânglios dorsais, degeneração neuronal e proliferação de células satélites( nódulos de Nageotte) raizes ventrais ou dorsais e desmielinização secundária da coluna dorsal. Biópsia de nervo sural: desmielinização de fibras grandes Não responde ao tratamento DD: QT (cisplatin, paclitaxel, docetaxel, and vinca alkaloids) Cisplatin: neuropatia de fibras grandes comprometendo vibração e posição segmentar, preservando sensação térmica e dolorosa.

50 Referência (Up To Date)
Overview of paraneoplastic syndromes of the nervous system Paraneoplastic syndromes affecting peripheral nerve and muscle Paraneoplastic syndromes affecting brain and cranial nerves Paraneoplastic syndromes affecting the spinal cord and dorsal root ganglia