Medicamentos Hipolipidêmicos

Medicamentos Hipolipidêmicos
I – Introdução Do ponto de vista clínico, os lípides biologicamente mais relevantes são os fosfolipídeos, o colesterol, os triglicerídeos (TG) e os ácidos graxos; Os lipídios (colesterol e triglicerídeos) são transportados no sangue pelas lipoproteínas; As lipoproteínas, que permitem a solubilização e o transporte dos lípides, são complexos macromoleculares de lipídios e proteínas;

I – Introdução 2

Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no Plasma Estrutura básica: núcleo apolar: triglicerídes + ésteres de colesterol Fosfolipídio Colesterol não esterificado Apoproteína superfície polar

I – Introdução Risco aterogênico: hiperlipidemia (hipercolesterolemia) e baixos níveis de HDL-C. Risco CP: LDL-C, HDL-C, tabagismo, hipertensão, DM-2, idade, história familiar de eventos prematuros. Pacientes com HDL-C baixo (<40 mg/dL) também devem ser tratados para prevenção de acidentes vasculares cerebrais e coronariopatias. Hipertrigliceridemia grave (> 1000mg/dl) requer tratamento para evitar a pancreatite. Síndrome metabólica: resistência a insulina, obesidade, hipertensão, baixos níveis de HDL-C e risco moderadamente elevado de CP.

I – Introdução A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão do endotélio vascular devida a fatores de risco como a elevação de lipoproteínas aterogênicas (LDL e VLDL); A alteração da concentração plasmática dessas lipoproteínas está relacionada ao aumento do risco de cardiopatia isquêmica (altas concentrações de lipoproteínas de baixa densidade ricas em colesterol – LDL-C); Agentes fibrinolíticos, antiplaquetários, inibidores da aterogênese; 5

I – Introdução Depósito de LDL Colesterol no endotélio vascular + Disfunção endotelial causada por fatores de risco; Expressão de moléculas de adesão e entrada de monócitos no espaço intimal; Englobamento de LDL oxidadas: formação de células espumosas; Liberação de mediadores inflamatórios, com amplificação do processo; Formação da placa de ateroma. 6

I – Introdução Espécies ativas do oxigênio Vitaminas LDL E, C, A H2O2, etc. - + LDL oxidada Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as células esponjosas Macrófago Célula Espumosa 7

Acumulo de lipídios modificados Ativação das células endoteliais Migração das células inflamatórias Ativação das células inflamatórias Recrutamento das células musculares lisas Proliferação e síntese da matriz Formação da capa fibrosa Ruptura da placa Agregação das plaquetas Trombose 8

I – Introdução 9

Placa de Ateroma Fatores que desestabilizam a placa Cigarro Álcool Radicais Livres Pressão Arterial elevada 10

Conseqüências da Aterosclerose Doença Arterial Coronária (DAC) Angina de peito Insuficiência Cardíaca Arritmias Infarto agudo do miocárdio (IAM) Acidente Vascular Cerebral (AVC) Doença Vascular Periférica 11

I – Introdução Estudos epidemiológicos mostraram que existem inúmeros fatores de risco de doença ateromatosa: Inalterados (história familiar de cardiopatia isquêmica); Alterados (tabagismo, obesidade, sedentarismo, concentrações plasmáticas aumentadas de colesterol total ou LDL-colesterol ou baixas concentrações de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C); 12

As lipoproteínas LDL apresentam semelhança estrutural com o plasminogênio, competindo com a ligação destes aos seus receptores; também podem ativar plaquetas; A conseqüência é a menor produção da enzima fibrinolítica plasmina, inibição da fibrinólise e promoção da trombose; 13

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As lipoproteínas se classificam em: lipoproteínas de alta densidade (HDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e quilomícrons; Lipoproteínas Função Quilomícrons Sintetizada no intestino após as refeições. Principal carreador dos triglicerídeos da dieta VLDL (densidade muito baixa) Produzida no fígado. Principal carreador dos triglicerídeos endógenos LDL (densidade baixa) Gerada pela VLDL na circulação. Principal carreador do colesterol HDL (alta densidade Função protetora. Transporta colesterol dos tecidos para o fígado para serem excretados 15

Metabolismo de lipoproteínas 16

Metabolismo de lipoproteínas 17

As hiperlipoproteinemias podem ser primárias (genética) ou secundárias (diabetes, alcoolismo, insuficiência renal crônica, hepatopatia e medicamentos – isotretinoína, diuréticos tiazídicos, antagonistas beta); As hiperlipoproteinemias fortemente associadas à ateroesclerose são: Tipo IIa (LDL aumentada) e Tipo IIb (LDL+ VLDL).

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II – Terapia Medicamentosa Devem ser associados a outras abordagens terapêuticas (controle da dieta alimentar, outros fatores de risco de doenças CV).

2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase São as estatinas (sinvastatina, pravastatina, rosuvastatina atorvastatina e lovastatina); A HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) redutase é a enzima que limita a velocidade de síntese de colesterol; Conseqüência: inibição da síntese hepática de colesterol resulta em aumento da depuração das LDL, redução das concentrações plasmáticas de LDL-colesterol (20-55%), aumento do gene do receptor de LDL-C e diminuição da produção hepática de VLDL.

2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase São as estatinas (sinvastatina, pravastatina, rosuvastatina e atorvastatina); 22

2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase Outros efeitos: aumentam a produção de NO, inibem a infiltração de monócitos na parede arterial, desempenha papel antiinflamatório, reduzem a agregação plaquetária e diminuem a susceptibilidade das LP a oxidação. 23

2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase Efeitos adversos: Bem tolerados. Distúrbios TGI, insônia e erupções cutâneas; mais raros (miosite grave, rabdomiólise, hepatite e angioedema); Avaliação dos níveis séricos de creatinofosfoquinase (CPK), na associação a outros fármacos predisponentes, e de transaminases (TGO e TGP). 24

2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase Interações: miopatia Fibratos (genfibrosila), digoxina, ciclosporina, varfarina: inibem a metabolização hepática Devem ser tomadas a noite: síntese de colesterol máxima entre 12 e 2h. (exceto atorvastatina e rosuvastatina). 25

2.1 – Inibidores da HMG-CoA redutase Associações: resinas sequestradoras de ácidos biliares (colestipol, colestiramina): redução LDL-C aumenta %. Niacina: aumenta risco de miopatia. 26

2.2 – Ezetimiba É um inibidor da absorção do colesterol que atua na borda em escova das células intestinais inibindo a ação da proteína transportadora do colesterol; Empregada em associação com as estatinas; Monoterapia quando em pacientes intolerantes à estatina;

2.2 – Ezetimiba É empregada em dose única diária; A alimentação não interfere em seu efeito (pode ser administrada a qualquer hora do dia); Não interfere na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis; Evitar seu uso em pacientes com doença hepática aguda. 28

2.3 – Resinas de Ligação de Ácidos Biliares (resinas de trocas) Representantes: colestiramina, colestipol Seqüestram ácido biliares do intestino, impedindo a sua reabsorção e recirculação êntero-hepática; o resultado consiste em redução da absorção do colesterol exógeno e aumento do metabolismo do colesterol endógeno em ácidos biliares no fígado; este processo resulta em maior expressão de receptores de LDL nos hepatócitos e aumento da remoção das LDL do sangue e redução de LDL-colesterol plasmático (25%); 29

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2.3 – Resinas de Ligação de Ácidos Biliares (resinas de trocas) Pode ocorrer aumento indesejável de triglicerídios; pode diminuir a absorção de vitaminas lipossolúveis; São utilizadas em associação com estatinas ou isoladas; efeitos adversos: toxicidade sistêmica baixa. Constipação, distensão abdominal em altas doses; Interferem na absorção de alguns medicamentos: clorotiazida, digoxina, furosemida, propranolol e warfarin (ingerir uma hora antes ou 4-6 horas depois); Disponível a granel, utilizar com suco de fruta.

2.4 – Fibratos Representantes: bezafibrato, ciprofibrato, genfibrozil, fenofibrato e clofibrato; São fármacos derivados do ácido fíbrico; Reduzem as VLDL circulantes e, conseqüentemente, triglicerídeos; Indicados no tratamento da hipertrigliceridemia;

2.4 – Fibratos Causam redução moderada nas LDL (10%) e aumento das HDL (10%); Mecanismo não está esclarecido: interação com receptores ativados pelo proliferador peroxissômico (PPAR) Efeitos adversos: mialgia, astenia, litíase biliar, diminuição da libido, erupção cutânea, prurido, cefaléia e perturbação do sono; quando associados com estatinas podem surgir casos de rabdomiólise (evitar esta associação). 33

2.5 - Outros Agentes Ácido nicotínico – reduz a ação da lipase tecidual nos adipócitos, levando à menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sangüínea; reduz a produção hepática de triglicérides, aumenta HDL-C, (30%) reduz LDL-C (30%); Vitamina do complexo B hidrossolúvel (NAD ou NADP). Pode ser associado com estatinas e resinas; Efeitos adversos (rubor, palpitações, distúrbios TGI); rubor devido às prostaglandinas; altas doses (hepatopatia, intolerância à glicose, precipitação de gota).

2.5 - Outros Agentes Ácidos graxos ômega-3 (óleo de peixe) – reduzem a síntese hepática dos triglicérides; dependendo da dose podem aumentar discretamente HDL-C; terapia adjuvante ou em substituição aos fibratos e estatinas. 2.6 – Interações medicamentosas Estatinas e fibratos (genfibrozil) – rabdomiólise; estatinas e ácido nicotínico. 35

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