Novos conceitos na aterogênese acelerada do paciente renal

Apresentação em tema: "Novos conceitos na aterogênese acelerada do paciente renal"— Transcrição da apresentação:

1 Novos conceitos na aterogênese acelerada do paciente renal
Maurilo Leite Jr. VIII Congresso Mineiro de Nefrologia 25 de abril de 2009

2 Doença Cardiovascular e Insuficiência renal crônica
Hipertrofia ventricular esquerda Insuficiência cardíaca Hipertensão arterial Aterosclerose acelerada

3 Age and Time on Dialysis are Major Associations with Carotid Plaques in non-Diabetic HD Patients
Mônica N. Vianna1, Viviane O. Leal1, Marta Turano2, Beatriz A. Penedo1, Lucio R. Cardoso1, Maurilo Leite Jr.1 1Disciplina e Serviço de Nefrologia, e 2Serviço de Cardiologia, Faculdade de Medicina, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

4 Prevalência de placa aterosclerótica
35,9% 64,1% Sem placa Com placa Vianna, J Bras. Nefrol. (subm.)

5 Parameters Prevalence OR CI 95% P Men Woman 0.68 0.60 1.14 0.830 a > 38 years of age ≤ 38 years of age 0.76 0.22 28.29 b > 4 years on dialysis ≤ 4 years on dialysis 0.84 0.45 5.5 0.026 a Vianna, J Bras. Nefrol. (subm.)

6 Aterosclerose na IRC Aterosclerose – Lesão aterosclerótica
LDL modificada O papel da acidose metabólica

7 Aterosclerose na IRC Aterosclerose – Lesão aterosclerótica
LDL modificada O papel da acidose metabólica

8 Aterosclerose Constituintes básicos da parede de vasos sangüíneos:
- células endoteliais - células musculares lisas - matriz extracelular: elementos elásticos, colágeno e proteoglicanos.

9 A aterosclerose é caracterizada por lesões na camada íntima das artérias chamadas de ATEROMA ou PLACA FIBROGORDUROSA F – capa fibrosa C – núcleo lipídico L - lúmen Clara predileção pelos locais de ramificação dos vasos

10 Placa de ateroma: lesão situada dentro da camada íntima das artérias, exibindo um núcleo lipídico (colesterol e ésteres de colesterol) circundado por capa fibrosa.                                                                           

11 Aterogênese

12 Aterosclerose e rim Aterosclerose LDL HDL Doença vascular obstrutiva
Inflamação - Estresse oxidativo Fatores de risco tradicionais + Aterosclerose Doença vascular obstrutiva

13 Aterosclerose e rim Aterosclerose LDL HDL Insuficiência renal
Inflamação - Estresse oxidativo Fatores de risco tradicionais + Fatores de risco não tradicionais e tradicionais + Aterosclerose Insuficiência renal Doença vascular obstrutiva

14 Am J Clin Nutr 2004;80:1222–9

15 Aterosclerose na IRC Aterosclerose – Lesão aterosclerótica
LDL modificada O papel da acidose metabólica

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19 LDL minimamente modificado
LDL e modificações LDL nativo LDL minimamente modificado Reconhecido pelo receptor de LDL Não reconhecido pelo receptor scavanger Ação pró-inflamatória e pró-apoptótica LDL oxidado Não reconhecido pelo receptor de LDL Reconhecido pelo receptor scavanger

20 LDL(-) oxLDL Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:

21 De Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287.

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23 Oliveira et al, 2006.

24 “All authors agree that these particles are cytotoxic on ECs, suggesting that LDL(-) could affect EC function and be atherogenic. A relevant role in atherogenesis for this fraction is supported by the observation that the relative proportion of LDL(-) is elevated in subjects at high risk of atherosclerosis.” Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:

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26 Características gerais e perfil lipídico dos grupos estudados
Parameters HD PD Control Sex 13F,12M 9F,2M 7F,2M Age (years) 48.18.4 55.16.3 42.212.5 Causes of CKD 18-SAH, 2-PRD, 5-CG 10-SAH, 1-PRD _ Time of dialysis (months) 34.720.9 29.812.3 Total Cholesterol (mg/dL) 193.536.1 217.533.7 186.138.3 (HDL-c) (mg/dL) 34.86.9 38.99.6 33.412.5 (LDL-c) (mg/dL) 117.444.1 141.033.1 122.634.4 (VLDL-c) (mg/dL) 43.326 37.612.7 30.27.7 Tryglicerides (mg/dL) 216.6130.2 188.863.8 1518.2 SAH = systemic arterial hypertension; PRD = Polycistic renal disease; CG = Chronic glomerulonephritis Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304

27 Avaliação antropométrica
Parameters HD PD Control BMI (kg/m2) 23.13.0 24.74.1 23.83.9 WC (cm) 83.5711.9 8519.7 82.816.1 TSF (mm) 13.45.0* 194.5 18.24.1 AMC (cm2) 27.34.0 28.74.7 294.0 * means p<0,05 compared to PD and control groups Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304

28 Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304

29 Conclusions We conclude that serum concentrations of LDL(-) were higher in HD than in PD patients, which were higher than those in healthy subjects. On the other hand, lipid abnormalities are more present in PD patients. The lower levels of anti-LDL(-) IgG autoantibodies in HD and PD patients, as compared to the control group, may represent increased trapping from immunocomplexes, although larger studies are needed to confirm these findings.

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31 Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)

32 Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)

33 LDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélio
Íntima LDL PGs

34 Evento inicial na aterogênese
Interação GAG-LDL: Evento inicial na aterogênese Wagner WD, Edwards IJ, St Clair RW, Barakat H. Low density lipoprotein interaction with artery derived proteoglycan: the influence of LDL, particle size and the relationship to atherosclerosis susceptibility. Atherosclerosis 75: 49-59, 1989. Williams K, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 15: , 1995. Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of apo B lipoproteins with arterial proteogglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis 139: , 1998.

35 Fixação de LDL em subendotélio

36 “Electronegative LDL has high affinity to proteoglycans”
“Thus, the extracellular acidification of atherosclerotic lesions could amplify the deleterious effects of LDL(-), which may play a role in advanced atherosclerotic lesions, with compartments having acidic extracellular fluid.” Bancells et al. J. Lipid Res : 446–455.

37 Aterosclerose na IRC Aterosclerose – Lesão aterosclerótica
LDL modificada O papel da acidose metabólica

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39 A acidose metabólica sistêmica altera a interação GAG-LDL na matriz subendotelial das artérias?

40 Modelo de aterosclerose: coelhos
Grupos: Hiperlipêmico (HL): Ração + óleo +banha + colesterol (0.5%) Acidose (A): Água de beber com NH4Cl à 0.75% HL+A Normal (N) Dieta e sg sg sg e sacrifício meses

41 Interaction between total GAG and LDL
Insoluble complex formation A+HL A turbidity (OD 620 nm) N HL hexuronic acid (g/mL)

42 Total GAG molecular weight range
AC+HL AC HL HL ( - ) ( + )

43 Interação GAG-LDL é alterada pelo tamanho da cadeia do GAG
Vijayagopal P, Srinivasan SR, Radhakrishnamurthy B, Berenson GS. Interaction of serum lipoproteins and a proteoglycan from bovine aorta. J. Biol. Chem. 256: , 1981. Mourão PAS, Bracamonte C. The binding of human aortic glycosaminoglycans and proteoglycans to plasma low density lipoprotein. Atherosclerosis 50: , 1984. Cardoso LEM, Mourão PAS. Glycosaminoglycan fractions from human arteries presenting diverse susceptibilities to atherosclerosis have different binding affinities to plasma LDL. Artherioscler. Thromb. 14: , 1994.

44 Cadeias de GAG com pêso molecular maior têm maior afinidade com o LDL
“ ...decreased interaction between the GAGs and plasma LDL, probably due to decreased GAGs size.” Tovar et al, 2006. Cadeias de GAG com pêso molecular maior têm maior afinidade com o LDL

45 LÚMEN VASCULAR ENDOTÉLIO TÚNICA MÉDIA ENDOTÉLIO Fig.7 – Fotomicrografia da aorta do animal 10 (DIETA NORMAL), evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E, 60x). No detalhe, em maior aumento, nota-se com maior detalhe o revestimento endotelial normal (H-E, 250x).

46 LÚMEN VASCULAR MACRÓFAGOS INTIMAIS TÚNICA MÉDIA Fig.1 – Fotomicrografia da aorta do animal 1 (DIETA GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA. (H-E, 60x)

47 LÚMEN VASCULAR MACRÓFAGOS INTIMAIS CALCIFICAÇÃO TÚNICA MÉDIA Fig.2 – Fotomicrografia da aorta do animal 2 (DIETA GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA, e foco incidental de calcificação na túnica média, do tipo esclerose calcificante de Monckeberg. (H-E, 60x) No detalhe, fotomicrografia do mesmo campo, na coloração pelo tricrômico de Masson, evidenciando a localização do foco de calcificação na túnica média (Masson, 60x).

48 LÚMEN VASCULAR ENDOTÉLIO TÚNICA MÉDIA Fig.3 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL + ACIDOSE), evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E, 60x)

49 LÚMEN VASCULAR TÚNICA MÉDIA Fig.4 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL + ACIDOSE), na coloração pela orceína, evidenciando as fibras elásticas normais da túnica média da aorta. A túnica íntima não apresenta espessamento, sendo praticamente imperceptível neste aumento (orceína, 60x).

50 LÚMEN VASCULAR MACRÓFAGOS INTIMAIS TÚNICA MÉDIA Fig.5 – Fotomicrografia da aorta do animal 6 (DIETA GORDUROSA + ACIDOSE), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA (H-E, 250x).

51 LÚMEN VASCULAR PLACA ATEROSCLERÓTICA CALCIFICADA TÚNICA MÉDIA Fig.6 – Fotomicrografia da aorta do animal 5 (DIETA GORDUROSA + ACIDOSE), evidenciando placa aterosclerótica bem constituída, com centro calcificado (H-E, 60x).

52 A acidose metabólica, de alguma forma, pode predispor à maior retenção de LDL pelos GAGs, através de uma manutenção de cadeias maiores destes últimos. Acidose crônica pode interferir na estrutura de GAGs em pacientes renais crônicos, levando a uma maior interação com o LDL, contribuindo para acentuação do processo aterogênico nesta população.

53 LDL é retido por proteoglycanos no sub-endotélio
Íntima LDL PGs

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56 Morgan et al, FEBS Lett 333: 275-9, 1993

57 Considerações finais LDL (-) é pró-inflamatória e aterogênica
Pacientes renais crônicos possuem LDL (-) elevada Suplementação com Vit. E diminui LDL (-) Fixação de LDL no subendotélio acentuada na acidose, particularmente LDL (-) Controle rígido da acidose metabólica benéfico

58 Agradecimentos Ana Maria Tovar Julie Calixto Lobo Beatriz Amado Penedo
Ana Helena P. Correia Paulo A.S. Mourão Cesônia A. Martinusso Alyson Rosario Jr. Monica Vianna Marta Turano Viviane Leal Denise Mafra Felipe Rizzetto Renata Lima Daniela Mattos Grosso Dulcinéia Saes Parra Abdalla Inah Pecly Edney Rangel André Luis Barreira

59 Insuficiência renal crônica
Aterogênese acelerada Desnutrição Inflamação Fatores de risco não tradicionais Hipertensão Diabetes ACIDOSE Genética Tabagismo Outros fatores de risco tradicionais

60 Experience with Oral Bicarbonate Supplementation in CAPD Patients: A Simple and Cost-Effective Maneuver to Improve Nutritional Status Lima RC, Barreira AL, Ferraz L, Ornellas JF, Leite M Jr. Disciplina de Nefrologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro

61 Efeito sobre o pH sérico
180 90 Dias 7,5 7,4 7,3 7,2 pH * p = 0,0002 Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503

62 Efeito sobre o HCO3 sérico
31 * 29 27 25 23 21 19 17 15 90 180 Days * p=0,006 Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503

63 * * Suppl. No suppl. 50 100 150 200 250 90 180 Days Transferin (mg/dL)
50 100 150 200 250 90 180 Days Transferin (mg/dL) * p < 0,004 Lima et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:503A.

64 Journal of Renal Nutrition, 2009 (In press)

65 Leal et al, Journal of Renal Nutrition, 2009 (In press)
The cutoff point for creatinine clearance, i.e., the level at which the association with acidosis begins to strengthen, was 31.8 mL/min. This level, as assessed by the receiver operating characteristic curve (Fig. 2), had a sensitivity of 86.7% (95% confidence interval [CI], % to 98.0%) and a specificity of 86.7% (95% CI, % to 98.0%). Leal et al, Journal of Renal Nutrition, 2009 (In press)

66 Control cells 200x x

67 LDL 50µg/ml added 60 hours before fixation
200x x