Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária

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1 Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária
Rosane Brondani Maio 2006

2 Aterosclerose É uma doença inflamatória crônica das artérias em resposta à injúrias de repetição. Estágio mais precoce é a ativação e disfunção endotelial.

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5 Fatores de risco e aterogênese
Hipercolesterolemia Hipertensão Diabete melito Tabagismo ↓Função endotelial

6 Fatores de risco e aterogênese
Hipercolesterolemia Hipertensão Diabete melito Tabagismo ↓Função endotelial

7 Aterogênese LUMEN Oxidized LDL INTIMA MEDIA

8 Aterogênese LUMEN Adhesion Molecules Oxidized LDL Lp-PLA2 INTIMA
Lyso-PC OxFA MEDIA

9 Aterogênese Macrophage LUMEN Monocytes Plaque Formation Cytokines
Adhesion Molecules Oxidized LDL Lp-PLA2 Foam Cell INTIMA Macrophage Lyso-PC OxFA MEDIA

10 Tratamento atual do AVC
Objetivos: 1. Reperfusão 2. Usar todas as medidas clínicas para redução da área de infarto 3. Impedir a recorrência

11 Drogas que atuam sobre o metabolismo das lipoproteínas
Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas) LDL ↓18-55% HDL ↑5-15% TG ↓7-30% LDL ↓15-30% HDL ↑3-5% TG sem ação Sequest ác biliares (colestiramina e colestipol) Ácido Nicotínico LDL ↓5-25% HDL ↑15-35% TG ↓20-50% Ácidos Fíbricos (clofibrato e genfibrozil) LDL ↓5-20% HDL ↑10-20% TG ↓20-50% Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)

12 Drogas que atuam sobre o metabolismo das liproteínas
Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas) LDL ↓18-55% HDL ↑5-15% TG ↓7-30% Todos reduzem eventos coronarianos LDL ↓15-30% HDL ↑3-5% TG sem ação Sequest ác biliares (colestiramina e colestipol) Ácido Nicotínico LDL ↓5-25% HDL ↑15-35% TG ↓20-50% Ácidos Fíbricos (clofibrato e genfibrozil) LDL ↓5-20% HDL ↑10-20% TG ↓20-50% Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)

13 * Redução do risco de AVC Todos reduzem eventos coronarianos
Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas) LDL ↓18-55% HDL ↑5-15% TG ↓7-30% Todos reduzem eventos coronarianos LDL ↓15-30% HDL ↑3-5% TG sem ação Sequest ácido bile Ácido Nicotínico LDL ↓5-25% HDL ↑15-35% TG ↓20-50% * Ácidos Fíbricos LDL ↓5-20% HDL ↑10-20% TG ↓20-50% Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)

14 Efeitos pleiotróficos das estatinas
Disfunção endotelial Resposta inflamatória Vulnerabilidade da placa Formação do trombo Am J Cardiovasc Drugs. 2002;(1):7-14 Am J Crit Care.2004 May;13(3):244-9 Stroke.2002;33 :

15 J Atheroscler Thromb, 2004;11:253-264
Redução do risco de AVC Estudo DAC/DCV Droga Seguim Red Risco AVC WOSCOPS (6.595) 5 / 0 (%) Prava(40) vs Placebo 4,9 anos 11% (NS) CARE (4.159) 100 / 0 (%) 5 anos 31%(p=0.03) LIPID (9.014) 100 / 4 (%) 6,1 anos 19% (p=0.048) 4S (4.444) Sinva(20-40)vs Place 5,4 anos 30%(p=0.024) HPS (20536) 65 / 16 (%) Sinva(40) vs 25%(p<0.0001 ASCOT-LLA (10.305) 0 / 10 (%) Atorva(10) vs Placebo 3,3 anos 27%(p=0.0236 J Atheroscler Thromb, 2004;11:

16 J Atheroscler Thromb, 2004;11:253-264
Redução do risco de AVC Estudo DAC/DCV Droga Seguim Red Risco AVC WOSCOPS (6.595) 5 / 0 (%) Prava(40) vs Placebo 4,9 anos 11% (NS) CARE (4.159) 100 / 0 (%) 5 anos 31%(p=0.03) LIPID (9.014) 100 / 4 (%) 6,1 anos 19% (p=0.048) 4S (4.444) Sinva(20-40)vs Place 5,4 anos 30%(p=0.024) HPS (20536) 65 / 16 (%) Sinva(40) vs 25%(p<0.0001 ASCOT-LLA (10.305) 0 / 10 (%) Atorva(10) vs Placebo 3,3 anos 27%(p=0.0236 J Atheroscler Thromb, 2004;11:

17 Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering
(IDEAL)

18 IDEAL: níveis LDL-C Baseline (mg/dL) 1 a (mg/dL) 5 a (mg/dL)
Sinvastatina 20 mg 121.4 102.0 99.8 Atorvastatina 80 mg 121.6 79.1 80.0

19 IDEAL: Desfechos Primários
Sinvastatina(n=4449) Atorvastatina (n=4439) HR P Evento coronariano maior 10.4 9.3 0.89 0.07 Morte CHD 4.0 3.9 0.99 0.90 IM não-fatal 7.2 6.0 0.83 0.02 Parada cardíaca Com resuscitação 0.2 NA Thumbs up / Thumbs Down – Dec 15, 2005.

20 IDEAL: Desfechos Secundários
Sinvastatin (n=4449) Atorvastatina(n=4439) HR P Qquer evento CHD 23.8 20.2 0.84 <0.001 Revascularização coronariana 16.7 13.0 0.77 Hospitalização por angina instável 5.3 4.4 0.83 0.06 AVC fatal ou não-fatal 3.9 3.4 0.87 0.20 Evento cardiovascular maior 13.7 12.0 0.02

21 TNT: Níveis de LDL-C LDL-C níveis Atorvastatina 10 mg (n=5006)
Média baseline LDL colesterol (mg/dL) 98 97 Final LDL colesterol (mg/dL) 101 77 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005

22 TNT: desfechos primários de eficácia
Atorvastatina 10 mg (n=5006) Atorvastatina 80 mg (n=4995) Hazard ratio (95% CI) p Ttl eventos cardiovasculares maiores(%) 10.9 8.7 0.78 ( ) <0.001 Morte por doença cardiológica coronariana(%) 2.5 2.0 0.80 ( ) 0.09 IM não-fatal (%) 6.2 4.9 ( ) 0.004 Resuscitação após PCR (%) 0.5 0.96 ( ) 0.89 AVC Fatal ou não-fatal (%) 3.1 2.3 0.75 ( ) 0.02 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005

23 A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound
(ASTEROID)

24 ASTEROID: desenho Novembro 2002 – outubro 2003: 507 pactes (selecionados no IVUS) Todos os pacientes foram tratados com 40-mg/dia rosuvastatina Sem grupo controle Seguimento 24 m, no final reavaliados pelo IVUS 349 pactes foram avaliados na entrada e término por IVUS JAMA 2006;295:1556.

25 ASTEROID: Média valores lipídios
Baseline Após 24m tto % mud* Colesterol ttl (mg/dL) 204 133.8 –33.8 LDL-C (mg/dL) 130.4 60.8 –53.2 HDL-C (mg/dL) 43.1 49.0 +14.7 Triglicerídeos (mg/dL) 152.2 121.2 -14.5 LDL-C/HDL-C ratio 3.2 1.3 –58.5 *p<0.001 para todas as comparações JAMA 2006;295:1556.

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27 ASTEROID: Conclusões 40-mg/dia de rosuvastatina não previne somente a progressão da placa aterosclerótica, mas também causa a regressão Limitações: População não era de alto risco(somente 13% de diabéticos) Sem grupo controle Modificações mínimas JAMA 2006;295:1556.

28 JUPITER trial Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial Mais de 9000 pacientes População de baixo risco Estudo de Prevenção Primária Proteína C-reativa (PCR) é um dos critérios de inclusão Resultados provavelmente dentro de 2 anos Ridker PM et al. Circulation 2003;108:

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30 SPARCLE (Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol Levels)
Avaliar prospectivamente o efeito da estatina na prevenção do AVC. n = 4732 pactes → 1-6 m do evento. 80 mg/dia de atorvastatina. Pacientes sem doença arterial coronariana prévia

31 LDL-C alvo em 5 anos Provavelmente População de alto-risco: 50 mg/dL
População de baixo-risco: 75 mg/dL

32 Atividade antiplaquetária
BUMC PROCEEDINGS 2005;18:

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34 Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events
(CAPRIE)

35 Caprie Pactes com doença aterosclerótica 9553 pactes 9546 pactes
Clopidogrel 75 mg/day Pactes com doença aterosclerótica 9553 pactes R Duplo-cego (n=19185) 9546 pactes AAS 325mg Seguimento médio de 2 anos Desfechos IAM, AVC , Morte vascular Lancet 1996; 348: 1329–1339.

36 CAPRIE: Eficácia Superior do Clopidogrel versus AAS
Pactes com AVC isq recente, IM recente ou DAP sintomática 20 8.7%† RRR (p=0.043) ASA 16 Clopidogrel 12 Taxa cumulativa de eventos (%) 8 4 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Meses de seguimento (n=19,185) CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–1339.

37 CURE

38 CURE N Engl J Med 2001;345(7):

39 Desfechos Primários de eficácia
Endpoint Clopidogrel Placebo Risco relativo p Morte CV/IM/AVC 9.3% 11.4% 0.80 <0.001 Morte CV/IM/AVC/isquemia refratária 16.5% 18.8% 0.86 The CURE investigators. N Engl J Med 2001;345(7):

40 Risco de Sangramento- CURE
Endpoint Clopidogrel Placebo p Sangramento Maior 3,7% 2,7% 0.001 Sangramento tratável 2,2% 1,8% 0.13 N Engl J Med 2001;345(7):

41 Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation
(CREDO) Jama 2002; 288:

42 CREDO Avaliar eficácia e segurança do clopidogrel em 1 ano de uso e com dose de ataque para eletiva angioplastia ( 3-24 antes) 2116 pactes 300 mg Clopidogrel ou placebo(ataque) + clopidogrel 75 mg/dia até 28° dia; todos receberam mg/dia de aspirina 1 ano: risco combinado de morte, IAM ou AVC ,9% RRR (p=0.02) Sangramento: clopidogrel 8,8% X AAS 6,7%, p=0.07 Jama 2002; 288:

43 CURE e CREDO Em pacientes com angina instável e após angioplastia+stent, clopidogrel+aspirina foi mais efetivo do que aspirina sozinha.

44 CURE e CREDO Em pacientes com angina instável e após angioplastia+stent, clopidogrel+aspirina foi mais efetivo do que aspirina sozinha. MATCH!

45 MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients)
Avaliar se a aspirina+clopidogrel reduz o risco de eventos vasculares isquêmicos recorrentes em pacientes de alto risco após AIT ou AVC isquêmico Avaliar risco de sangramento da terapia combinada

46 Match Lancet. 2004;364:

47 MATCH Lancet. 2004;364:

48 MATCH: resultados Resultado Clopidogrel sozinho, n=3802, n (%)
Clopidogrel + aspirin, n=3797, n (%) Desfecho primário 636 (16.7) 596 (15.7) AVC 347 (9.1) 339 (8.9) Morte 201 (5.3) Sangto 49 (1.3) 96 (2.5) Diener HC. 13th European Stroke Conference; May 12-15, 2004; Mannheim-Heidelberg, Germany.

49 Number of patients with bleeding events in MATCH
Outcome Aspirin plus clopidogrel (n=3759), n (%) Placebo plus clopidogrel (n=3781), Difference (%) between aspirin and placebo p Life-threatening bleeding 96 (3) 49 (1) 1.26 <0.0001 Fatal bleeding 16 (<1) 11 (<1) 0.13 Nonfatal bleeding 81 (2) 38 (1) 1.15 Symptomatic intracranial hemorrhage* 40 (1) 25 (1) 0.40 Primary intracranial hemorrhage 32 (1) 17 (<1) Major bleeding 73 (2) 22 (1) 1.36 Minor bleeding 120 (3) 39 (1) 2.16 *All symptomatic (and thus primary) intracranial hemorrhages were life-threatening bleeds. Diener HC et al. Lancet 2004; 364:

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51 CARESS Avaliar eficácia do AAS+Clopidogrel, comparado com aspirina, na prevenção de embolização assintomática em pactes com estenose carotídea assintomática Estenose carotídea > 50%, sintomática Circulation.2005; 11:

52 CARESS Circulation.2005; 11:

53 CARESS: resultados Microembolias (MES) Clopidogrel + aspirin Aspirin
Red Risco Relativo p MES presente dia 7 (% pactes) 43.8 72.7 39.8 0.005 MES presente dia 2 (% pactes) 56 74.1 24.4 0.065 Média frequência MES/h, dia 7 1.8 5.9 61.4 0.001 Média frequência MES/h, dia 2 3.3 9.5 61.6 <0.001 Circulation 2005; 11:

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55 Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) Deepak L. Bhatt M.D., Keith A. A. Fox M.B.Ch.B., Werner Hacke M.D., Peter B. Berger M.D., Henry R. Black M.D., William E. Boden M.D., Patrice Cacoub M.D., Eric A. Cohen M.D., Mark A. Creager M.D., J. Donald Easton M.D., Marcus D. Flather M.D., Steven M. Haffner M.D., Christian W. Hamm M.D., Graeme J. Hankey M.D., S. Claiborne Johnston M.D., Koon-Hou Mak M.D., Jean-Louis Mas M.D., Gilles Montalescot M.D., Ph.D., Thomas A. Pearson M.D., P. Gabriel Steg M.D., Steven R. Steinhubl M.D., Michael A. Weber M.D., Danielle M. Brennan M.S., Liz Fabry-Ribaudo M.S.N., R.N., Joan Booth R.N., Eric J. Topol M.D., on behalf of the CHARISMA Investigators

56 CHARISMA Clopidogrel 75 mg/dia (n=7802)
Pactes ≥ 45 anos com alto risco de eventos aterotrombóticos AAS 75162 mg/dia R Tratamento duplo-cego para acima de 1040 eventos primários de eficácia* (n=15603) AAS 75162 mg/dia Placebo 1 cp/dia (n=7801) 1-mês visita 3-meses visita Visitas cada 6 meses Visita final * IM (fatal or não-fatal), AVC (fatal or não-fatal), ou morte cardiovascualar Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.

57 Desfechos Principais Eficácia:
Ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: – IAM (Fatal or Não-fatal) – AVC (Fatal or Não-fatal de qualquer etiologia) – Morte cardiovascular Segurança: Sangramento severo (definição GUSTO 1), incluindo sangramento fatal ou hemorragia intracraniana Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268. 1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673–682.

58 Desfechos Secundários
Principal em Eficácia: Primeira ocorrência de IAM (fatal ou não-fatal), AVC (fatal or não-fatal), morte cardiovascular, ou hospitalização por UA, AIT ou revascularização Outros desfechos de eficácia: Componentes individuais dos desfechos primários e secundários Outros desfechos de Segurança: Sangramento fatal Hemorragia intracraniana primária Sangramento moderado (definição GUSTO) 1 Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268. 1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673–682.

59 População Total: Resultados de Eficácia Primários e Secundários (IM/AVC/Morte CV/Hospitalização)
Clopidogrel Placebo + ASA + ASA Endpoint - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI) p value Endpoint Prim Eficácia 534 (6.8) 573 (7.3) 0.93 (0.83,1.05) 0.22 Mortalidade total 371 (4.8) 374 (4.8) 0.99 (0.86, 1.14) 0.90 Mortalidade Cardiovascular 238 (3.1) 229 (2.9) 1.04 (0.87, 1.25) 0.68 Infarto Miocardio (não-fatal)∆ 146 (1.9) 155 (2.0) 0.94 (0.75, 1.18) 0.59 AVC Isquêmico (não-fatal) (1.7) 163 (2.1) 0.81 (0.64, 1.02) 0.07 AVC (não-fatal)∆ (1.9) 189 (2.4) 0.79 (0.64, 0.98) 0.03 Endpoint secundário principal (16.7) 1395 (17.9) 0.92 (0.86, 0.995) 0.04 Hospitalização (11.1) 957 (12.3) 0.90 (0.82, 0.98) 0.02 Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.

60 Toda população: Desfecho de Eficácia Primário (IM, AVC, ou Morte CV)†
Taxa cumulativa de eventos (%) 2 4 6 8 Seguimento 12 18 24 30 Placebo + AAS* 7.3% Clopidogrel + AAS* 6.8% RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%] p=0.22 †Primeira ocorrência de IM, AVC, ou morte cardiovascular *Todos pacientes receberam AAS mg/dia §Ocorreram somente 21 eventos primários de eficácia ao longo do seguimento (13 clopidogrel e 8 placebo) Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.

61 PTaxa de desfecho primário (%)
Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP): Desfecho primário de eficácia (IM/AVCS/Morte CV ) PTaxa de desfecho primário (%) 2 4 6 8 10 Seguimento 12 18 24 30 N=12,153 Placebo + AAS* 7.9% Clopidogrel +AAS* 6.9% RRR: 12.5% [95% CI: 0.2%, 23.2%] p=0.046 *Todos os pactes receberam AAS mg/dia Bhatt DL. Presented at ACC 2006.

62 Taxa cumulativa de eventos (%)
População Total: Desfecho Secundário de Eficácia (IM/AVC/Morte CV/Hospitalização)† Placebo + AAS* 17.9% Taxa cumulativa de eventos (%) 5 10 15 20 Seguimento 6 12 18 24 30 Clopidogrel + AAS* 16.7% RRR: 7.7% [95% CI: 0.5%, 14.4%] p = 0.04 Ocorreram omente 38 eventos de eficácia secundários (23 clopidogrel and 15 placebo) Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.

63 Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP): Desfecho secundário de eficácia (IM/AVCS/Morte CV )
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 30 Placebo + AAS* 19.2% N=12,153 Clopidogrel + AAS* 17.6% Taxa de eventos Cumulativa (%) RRR: 9.5% [95% CI: 1.7%, 16.7%] P=0.02 Seguimento Bhatt DL. Presented at ACC 2006.

64 Taxa de eventos primários (%)
Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco: Desfecho Primário de eficácia (IM/AVC/Morte CV) Taxa de eventos primários (%) 2 4 6 8 10 Seguimento 12 18 24 30 Clopidogrel + AAA* 6.6% Placebo + AAA* 5.5% RRR: -20% [95% CI: -58.8%, 9.3%] p=0.20 Bhatt DL. Presented at ACC 2006.

65 Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco: Desfecho Secundário de eficácia (IM/AVC/Morte CV)
Clopidogrel + ASA* 13.5% 2 4 6 8 10 12 14 18 24 30 N=3284 Placebo + AAS* 13.3% Taxa cumulativa de eventos, (%) RRR: -1.4% [95% CI: -22.2%, 15.9%] P=0.88 Seguimento Bhatt DL. Presented at ACC 2006.

66 Implicações Clínicas Dupla antiagregação
Na fase aguda, estudos prévios haviam demonstrado benefícios da dupla antiagregação no período de 1 ano pós angioplastia e uso de stent Para pacientes estáveis, o estudo CHARISMA sugere efeitos diferenciais na terapia dual a longo prazo conforme o tipo de paciente:: NÃO Recomendado para Prevenção Primária Benefício na prevenção Secundária (CAD, CVD, or PAD) Morte CV/IM/AVC - 9 eventos prevenidos por 1000 pacientes tratados Importante: 2 sangramentos severos GUSTO por pacientes tratados

67 para pacientes de alto-risco
Prevenção Primária Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative, 2003) Terapia com estatinas é recomendado para pacientes de alto-risco Nível I

68 para todos os pacientes
Prevenção Secundária Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative, 2003) RRR 25% Terapia com estatinas é recomendado para todos os pacientes Nível I

69 Melhor???

70 Mensagem principal Quanto menor o LDL-C, MELHOR

71 OBRIGADA!