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Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária Rosane Brondani Maio 2006.

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1 Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária Rosane Brondani Maio 2006

2 Aterosclerose É uma doença inflamatória crônica das artérias em resposta à injúrias de repetição. Estágio mais precoce é a ativação e disfunção endotelial.

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5 Fatores de risco e aterogênese Hipercolesterolemia Hipertensão Diabete melito Tabagismo Função endotelial

6 Fatores de risco e aterogênese Hipercolesterolemia Hipertensão Diabete melito Tabagismo Função endotelial

7 LUMEN MEDIA INTIMA Oxidized LDL Aterogênese

8 LUMEN MEDIA INTIMA Oxidized LDL Adhesion Molecules Lyso-PC OxFA Lp-PLA 2 Aterogênese

9 Cytokines Plaque Formation Foam Cell Monocytes Macrophage Aterogênese LUMEN MEDIA INTIMA Oxidized LDL Adhesion Molecules Lyso-PC OxFA Lp-PLA 2

10 Tratamento atual do AVC Objetivos: 1. Reperfusão 2. Usar todas as medidas clínicas para redução da área de infarto 3. Impedir a recorrência

11 Drogas que atuam sobre o metabolismo das lipoproteínas Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas) LDL18-55% HDL5-15% TG7-30% Ácido Nicotínico LDL5-25% HDL 15-35% TG20-50% Ácidos Fíbricos (clofibrato e genfibrozil) LDL5-20% HDL 10-20% TG20-50% Sequest ác biliares (colestiramina e colestipol) LDL15-30% HDL 3-5% TGsem ação Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)

12 Drogas que atuam sobre o metabolismo das liproteínas Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas) LDL18-55% HDL5-15% TG7-30% Ácido Nicotínico LDL5-25% HDL 15-35% TG20-50% Ácidos Fíbricos (clofibrato e genfibrozil) LDL5-20% HDL 10-20% TG20-50% Sequest ác biliares (colestiramina e colestipol) LDL15-30% HDL 3-5% TGsem ação Todos reduzem eventos coronaria nos Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III)

13 Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas) LDL18-55% HDL5-15% TG7-30% Ácido Nicotínico LDL5-25% HDL 15-35% TG20-50% Ácidos Fíbricos LDL5-20% HDL 10-20% TG20-50% Sequest ácido bile LDL15-30% HDL 3-5% TGsem ação Todos reduzem eventos coronaria nos Third Report of the National Cholesterol Education Program (ATP III) Redução do risco de AVC *

14 Efeitos pleiotróficos das estatinas Disfunção endotelial Resposta inflamatória Vulnerabilidade da placa Formação do trombo Am J Cardiovasc Drugs. 2002;(1):7-14 Am J Crit Care.2004 May;13(3):244-9 Stroke.2002;33 :

15 Redução do risco de AVC EstudoDAC/DCVDrogaSeguimRed Risco AVC WOSCOPS (6.595) 5 / 0 (%)Prava(40) vs Placebo 4,9 anos11% (NS) CARE (4.159) 100 / 0 (%)Prava(40) vs Placebo 5 anos31% (p=0.03) LIPID (9.014) 100 / 4 (%)Prava(40) vs Placebo 6,1 anos19% (p=0.048) 4S (4.444) 100 / 0 (%)Sinva(20- 40)vs Place 5,4 anos30% (p=0.024) HPS (20536) 65 / 16 (%)Sinva(40) vs Placebo 5 anos25% (p< ASCOT-LLA (10.305) 0 / 10 (%)Atorva(10) vs Placebo 3,3 anos27% (p= J Atheroscler Thromb, 2004;11:

16 Redução do risco de AVC EstudoDAC/DCVDrogaSeguimRed Risco AVC WOSCOPS (6.595) 5 / 0 (%)Prava(40) vs Placebo 4,9 anos11% (NS) CARE (4.159) 100 / 0 (%)Prava(40) vs Placebo 5 anos31% (p=0.03) LIPID (9.014) 100 / 4 (%)Prava(40) vs Placebo 6,1 anos19% (p=0.048) 4S (4.444) 100 / 0 (%)Sinva(20- 40)vs Place 5,4 anos30% (p=0.024) HPS (20536) 65 / 16 (%)Sinva(40) vs Placebo 5 anos25% (p< ASCOT-LLA (10.305) 0 / 10 (%)Atorva(10) vs Placebo 3,3 anos27% (p= J Atheroscler Thromb, 2004;11:

17 Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL)

18 IDEAL: níveis LDL-C Baseline (mg/dL) 1 a (mg/dL) 5 a (mg/dL) Sinvastatina 20 mg Atorvastatina 80 mg

19 IDEAL: Desfechos Primários Desfechos (%)Sinvastatina(n =4449) Atorvastatina (n=4439) HRP Evento coronariano maior Morte CHD IM não-fatal Parada cardíaca Com resuscitação 0.2NA Thumbs up / Thumbs Down – Dec 15, 2005.

20 IDEAL: Desfechos Secundários Desfechos (%)Sinvastatin (n=4449) Atorvastatina( n=4439) HRP Qquer evento CHD <0.001 Revascularização coronariana <0.001 Hospitalização por angina instável AVC fatal ou não- fatal Evento cardiovascular maior

21 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005 TNT: Níveis de LDL-C LDL-C n í veis Atorvastatina 10 mg (n=5006) Atorvastatina 80 mg (n=4995) M é dia baseline LDL colesterol (mg/dL) 9897 Final LDL colesterol (mg/dL) 10177

22 TNT: desfechos primários de eficácia LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005 DesfechosAtorvastatina 10 mg (n=5006) Atorvastatina 80 mg (n=4995) Hazard ratio (95% CI) p Ttl eventos cardiovasculares maiores(%) ( ) <0.001 Morte por doença cardiológica coronariana(%) ( ) 0.09 IM não-fatal (%) ( ) Resuscitação após PCR (%) ( ) 0.89 AVC Fatal ou não- fatal (%) ( ) 0.02

23 A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound (ASTEROID)

24 ASTEROID: desenho Novembro 2002 – outubro 2003: 507 pactes (selecionados no IVUS) Todos os pacientes foram tratados com 40-mg/dia rosuvastatina Sem grupo controle Seguimento 24 m, no final reavaliados pelo IVUS 349 pactes foram avaliados na entrada e término por IVUS JAMA 2006;295:1556.

25 ASTEROID: Média valores lipídios Baseline Após 24m tto % mud* Colesterol ttl (mg/dL) –33.8 LDL-C (mg/dL) –53.2 HDL-C (mg/dL) Triglicerídeos (mg/dL) LDL-C/HDL-C ratio3.21.3–58.5 *p<0.001 para todas as comparações JAMA 2006;295:1556.

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27 ASTEROID: Conclusões 40-mg/dia de rosuvastatina não previne somente a progressão da placa aterosclerótica, mas também causa a regressão Limitações: –População não era de alto risco(somente 13% de diabéticos) –Sem grupo controle –Modificações mínimas JAMA 2006;295:1556.

28 JUPITER trial Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial –Mais de 9000 pacientes –População de baixo risco –Estudo de Prevenção Primária –Proteína C-reativa (PCR) é um dos critérios de inclusão Resultados provavelmente dentro de 2 anos Ridker PM et al. Circulation 2003;108:

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30 SPARCLE (Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol Levels) Avaliar prospectivamente o efeito da estatina na prevenção do AVC. n = 4732 pactes 1-6 m do evento. 80 mg/dia de atorvastatina. Pacientes sem doença arterial coronariana prévia

31 LDL-C alvo em 5 anos Provavelmente –População de alto-risco: 50 mg/dL –População de baixo-risco: 75 mg/dL

32 Atividade antiplaquetária BUMC PROCEEDINGS 2005;18:

33 Trials CAPRIE 96 CURE 01 CREDO 02 MATCH 04 CARESS 05 CHARISMA 06

34 Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE)

35 Caprie Clopidogrel 75 mg/day AAS 325mg R Duplo-cego (n=19185) 9553 pactes 9546 pactes Seguimento médio de 2 anos Desfechos IAM, AVC, Morte vascular Pactes com doença aterosclerótica Lancet 1996; 348: 1329–1339.

36 CAPRIE: Eficácia Superior do Clopidogrel versus AAS (n=19,185) CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329– Meses de seguimento Taxa cumulativa de eventos (%) ASA Clopidogrel 8.7% RRR (p=0.043) 20 Pactes com AVC isq recente, IM recente ou DAP sintomática

37 CURE

38 N Engl J Med 2001;345(7):

39 Desfechos Primários de eficácia EndpointClopidogrelPlaceboRisco relativo p Morte CV/IM/AVC9.3%11.4%0.80<0.001 Morte CV/IM/AVC/isquem ia refratária 16.5%18.8%0.86<0.001 The CURE investigators. N Engl J Med 2001;345(7):

40 Risco de Sangramento- CURE EndpointClopidogrelPlacebop Sangramento Maior 3,7%2,7%0.001 Sangramento tratável 2,2%1,8%0.13 N Engl J Med 2001;345(7):

41 Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) Jama 2002; 288:

42 CREDO Avaliar eficácia e segurança do clopidogrel em 1 ano de uso e com dose de ataque para eletiva angioplastia ( 3-24 antes) 2116 pactes 300 mg Clopidogrel ou placebo(ataque) + clopidogrel 75 mg/dia até 28° dia; todos receberam mg/dia de aspirina 1 ano: risco combinado de morte, IAM ou AVC 26,9% RRR (p=0.02) Sangramento: clopidogrel 8,8% X AAS 6,7%, p=0.07 Jama 2002; 288:

43 CURE e CREDO Em pacientes com angina instável e após angioplastia+stent, clopidogrel+aspirina foi mais efetivo do que aspirina sozinha.

44 CURE e CREDO Em pacientes com angina instável e após angioplastia+stent, clopidogrel+aspirina foi mais efetivo do que aspirina sozinha. MATCH!

45 MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients) Avaliar se a aspirina+clopidogrel reduz o risco de eventos vasculares isquêmicos recorrentes em pacientes de alto risco após AIT ou AVC isquêmico Avaliar risco de sangramento da terapia combinada

46 Match Lancet. 2004;364:

47 MATCH Lancet. 2004;364:

48 MATCH: resultados ResultadoClopidogrel sozinho, n=3802, n (%) Clopidogrel + aspirin, n=3797, n (%) Desfecho primário 636 (16.7)596 (15.7) AVC347 (9.1)339 (8.9) Morte201 (5.3) Sangto49 (1.3)96 (2.5) Diener HC. 13th European Stroke Conference; May , 2004; Mannheim-Heidelberg, Germany.

49 Number of patients with bleeding events in MATCH Diener HC et al. Lancet 2004; 364: OutcomeAspirin plus clopidogrel (n=3759), n (%) Placebo plus clopidogrel (n=3781), n (%) Difference (%) between aspirin and placebo p Life-threatening bleeding 96 (3)49 (1)1.26< Fatal bleeding16 (<1)11 (<1)0.13 Nonfatal bleeding81 (2)38 (1)1.15 Symptomatic intracranial hemorrhage* 40 (1)25 (1)0.40 Primary intracranial hemorrhage 32 (1)17 (<1)0.40 Major bleeding73 (2)22 (1)1.36< Minor bleeding120 (3)39 (1)2.16< * All symptomatic (and thus primary) intracranial hemorrhages were life-threatening bleeds.

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51 CARESS Avaliar eficácia do AAS+Clopidogrel, comparado com aspirina, na prevenção de embolização assintomática em pactes com estenose carotídea assintomática Estenose carotídea > 50%, sintomática Circulation.2005; 11:

52 CARESS Circulation.2005; 11:

53 Circulation 2005; 11: CARESS: resultados Microembolias (MES) Clopidogrel + aspirin AspirinRed Risco Relativo p MES presente dia 7 (% pactes) MES presente dia 2 (% pactes) M é dia frequência MES/h, dia M é dia frequência MES/h, dia <0.001

54 Trials CAPRIE 96 CURE 01 CREDO 02 MATCH 04 CARESS 05 CHARISMA 06

55 Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) Deepak L. Bhatt M.D., Keith A. A. Fox M.B.Ch.B., Werner Hacke M.D., Peter B. Berger M.D., Henry R. Black M.D., William E. Boden M.D., Patrice Cacoub M.D., Eric A. Cohen M.D., Mark A. Creager M.D., J. Donald Easton M.D., Marcus D. Flather M.D., Steven M. Haffner M.D., Christian W. Hamm M.D., Graeme J. Hankey M.D., S. Claiborne Johnston M.D., Koon-Hou Mak M.D., Jean-Louis Mas M.D., Gilles Montalescot M.D., Ph.D., Thomas A. Pearson M.D., P. Gabriel Steg M.D., Steven R. Steinhubl M.D., Michael A. Weber M.D., Danielle M. Brennan M.S., Liz Fabry-Ribaudo M.S.N., R.N., Joan Booth R.N., Eric J. Topol M.D., on behalf of the CHARISMA Investigators

56 CHARISMA * IM (fatal or não-fatal), AVC (fatal or não-fatal), ou morte cardiovascualar Clopidogrel 75 mg/dia (n=7802) Placebo 1 cp/dia (n=7801) 1-mês visita Visita final Pactes 45 anos com alto risco de eventos aterotrombóticos R Tratamento duplo-cego para acima de 1040 eventos primários de eficácia* AAS mg/dia (n=15603) Visitas cada 6 meses 3-meses visita Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263–268.

57 Desfechos Principais Eficácia: Ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: – IAM (Fatal or Não-fatal) – AVC (Fatal or Não-fatal de qualquer etiologia) – Morte cardiovascular Segurança: Sangramento severo (definição GUSTO 1 ), incluindo sangramento fatal ou hemorragia intracraniana Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263– GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673–682.

58 Desfechos Secundários Principal em Eficácia: Primeira ocorrência de IAM (fatal ou não-fatal), AVC (fatal or não- fatal), morte cardiovascular, ou hospitalização por UA, AIT ou revascularização Outros desfechos de eficácia: Componentes individuais dos desfechos primários e secundários Outros desfechos de Segurança: Sangramento fatal Hemorragia intracraniana primária Sangramento moderado (definição GUSTO) 1 Bhatt DL et al. Am Heart J 2004; 148: 263– GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993; 329: 673–682.

59 População Total: Resultados de Eficácia Primários e Secundários (IM/AVC/Morte CV/Hospitalização) ClopidogrelPlacebo+ ASA Endpoint - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI) p value Endpoint Prim Eficácia534 (6.8)573 (7.3)0.93 (0.83,1.05)0.22 Mortalidade total371 (4.8)374 (4.8)0.99 (0.86, 1.14)0.90 Mortalidade Cardiovascular 238 (3.1)229 (2.9)1.04 (0.87, 1.25)0.68 Infarto Miocardio (não-fatal) 146 (1.9)155 (2.0)0.94 (0.75, 1.18)0.59 AVC Isquêmico (não-fatal) 132 (1.7)163 (2.1)0.81 (0.64, 1.02)0.07 AVC (não-fatal) 150 (1.9)189 (2.4)0.79 (0.64, 0.98)0.03 Endpoint secundário principal 1301 (16.7)1395 (17.9)0.92 (0.86, 0.995)0.04 Hospitalização 866 (11.1)957 (12.3)0.90 (0.82, 0.98)0.02 Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.

60 Toda população: Desfecho de Eficácia Primário (IM, AVC, ou Morte CV) Primeira ocorrência de IM, AVC, ou morte cardiovascular *Todos pacientes receberam AAS mg/dia § Ocorreram somente 21 eventos primários de eficácia ao longo do seguimento (13 clopidogrel e 8 placebo) Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM Taxa cumulativa de eventos (%) Seguimento Placebo + AAS* 7.3% Clopidogrel + AAS* 6.8% RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%] p=0.22

61 Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP): Desfecho primário de eficácia (IM/AVCS/Morte CV ) *Todos os pactes receberam AAS mg/dia Clopidogrel +AAS* 6.9% Placebo + AAS* 7.9% RRR: 12.5% [95% CI: 0.2%, 23.2%] p=0.046 Bhatt DL. Presented at ACC N=12,153 PTaxa de desfecho primário (%) Seguimento

62 População Total: Desfecho Secundário de Eficácia (IM/AVC/Morte CV/Hospitalização) Ocorreram omente 38 eventos de eficácia secundários (23 clopidogrel and 15 placebo) Placebo + AAS * 17.9% Clopidogrel + AAS * 16.7% RRR: 7.7% [95% CI: 0.5%, 14.4%] p = 0.04 Taxa cumulativa de eventos (%) Seguimento Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.

63 Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP): Desfecho secundário de eficácia (IM/AVCS/Morte CV ) Bhatt DL. Presented at ACC Seguimento Taxa de eventos Cumulativa (%) Placebo + AAS * 19.2% Clopidogrel + AAS * 17.6% RRR: 9.5% [95% CI: 1.7%, 16.7%] P= N=12,153

64 Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco: Desfecho Primário de eficácia (IM/AVC/Morte CV) Placebo + AAA* 5.5% Clopidogrel + AAA* 6.6% RRR: -20% [95% CI: -58.8%, 9.3%] p=0.20 Bhatt DL. Presented at ACC Taxa de eventos primários (%) Seguimento

65 Seguimento Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco: Desfecho Secundário de eficácia (IM/AVC/Morte CV) Taxa cumulativa de eventos, (%) Placebo + AAS* 13.3% Clopidogrel + ASA* 13.5% RRR: -1.4% [95% CI: -22.2%, 15.9%] P=0.88 Bhatt DL. Presented at ACC N=

66 Implicações Clínicas Dupla antiagregação Na fase aguda, estudos prévios haviam demonstrado benefícios da dupla antiagregação no período de 1 ano pós angioplastia e uso de stent Para pacientes estáveis, o estudo CHARISMA sugere efeitos diferenciais na terapia dual a longo prazo conforme o tipo de paciente:: –NÃO Recomendado para Prevenção Primária –Benefício na prevenção Secundária (CAD, CVD, or PAD) Morte CV/IM/AVC - 9 eventos prevenidos por 1000 pacientes tratados Importante: 2 sangramentos severos GUSTO por 1000 pacientes tratados

67 Prevenção Primária Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative, 2003) Terapia com estatinas é recomendado para pacientes de alto-risco Nível I

68 Prevenção Secundária Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative, 2003) Terapia com estatinas é recomendado para todos os pacientes Nível I RRR 25%

69 Melhor???

70 Mensagem principal Quanto menor o LDL-C, MELHOR

71 OBRIGADA!


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