JOSÉ ELEUTÉRIO JR. PROFESSOR ADJUNTO-FACULDADE DE MEDICINA-UFC

Apresentação em tema: "JOSÉ ELEUTÉRIO JR. PROFESSOR ADJUNTO-FACULDADE DE MEDICINA-UFC"— Transcrição da apresentação:

1 Gestão da Inovação: Custo/Benefício da prevenção das doenças causadas pelo HPV.
JOSÉ ELEUTÉRIO JR. PROFESSOR ADJUNTO-FACULDADE DE MEDICINA-UFC DOUTOR EM GINECOLOGIA - UNICAMP

2 GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (23/7/2013)
GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (23/7/2013)

3 GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (23/7/2013)
BRAZIL

4 NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY VOLUME 10 | OCTOBER 2012

5 NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY VOLUME 10 | OCTOBER 2012

6 E O HPV???

7 HPV é a sigla de Papilomavírus Humano (do inglês Human Papillomavirus)1.
O HPV é um vírus comum que infecta pele e mucosas, cerca de 80% das pessoas serão infectados com ≥1 tipos de HPV durante a vida2,3 Existem mais de 200 tipos diferentes de HPV2,3 30 a 40 podem afetar as áreas genitais de ambos os sexos2,3 alguns inofensivos outros podem causar infecções e doenças

8 CLASSIFICAÇÃO FILOGENÉTICA DO HPV
Espécie A06: Relacionado HPV 56 Espécie A09: Relacionado HPV 16 31,33,35,52,58 Espécie A07: Relacionado HPV 18 39,45,59 Espécie A05: Relacionado HPV 51

9 papilomatose respiratório recorrente
verrugas genitais papilomatose respiratório recorrente condilomas gigantes de Buschke-Löwenstein câncer de colo do útero câncer de vagina câncer de vulva câncer de ânus câncer de pênis câncer de orofaringe HPV DE BAIXO RISCO ONCOGÊNICO 6,11 HPV DE ALTO RISCO ONCOGÊNICO 16,18,31,33,45,58

10 45,5% DAS ADOLESCENTES CONTRAEM O HPV ANTES
DO INÍCIO DA PRIMEIRA RELAÇÃO COM PENETRAÇÃO VAGINAL Tempo entre 1a. relação vaginal e 1ª. detecção de HPV, anos N= 22 adolescentes femininas Média etária 14,7 anos Seguimento médio entre inclusão e 1ª. Relação vaginal = 429 dias Média etária 1ª. relação vaginal 16,5 ± 1,2 anos Média etária 1ª. detecção de HPV 16,7 ± 1,2 anos Média etária 1ª. detecção de HPV de alto risco 19,9 ± 1,2 anos HPV de alto risco HPV de baixo risco -2 Acredita-se que a infecção genital pelo papilomavírus humano (HPV) é transmitida principalmente pela via sexual. Poucos estudos documentaram a detecção de HPV na vagina antes da primeira relação sexual com penetração vaginal. Os autores deste estudo avaliaram coorte de adolescentes seguidas longitudinalmente antes da primeira atividade sexual com penetração vaginal para examinar a frequência de detecção de HPV na vagina e a associação entre a primeira detecção do HPV e comportamentos sexuais sem coito. Das 22 adolescentes avaliadas, a media etária (± desvio padrão) na inclusão era de 14,7 ± 0,95 anos, a média de tempo entre inclusão e primeiro coito foi de 429 dias. A média etária do primeiro coito foi de 16,5 ± 1,2 anos; a média etária da primeira detecção de HPV foi de 16,7 ± 1,2 anos. A média etária da primeira detecção de HPV de alto risco foi de 16,9 ± 1,2 anos, menos de 4 meses após início da primeira experiência sexual com coito. O HPV foi detectado em 45,5% das adolescentes (10 de 22) antes da primeira relação sexual com penetração vaginal. Sete das 10 adolescentes relataram comportamentos sexuais sem coito, que, em parte, explicam a transmissão genital. Assim, o HPV pode ser detectado na vagina antes da primeira relação sexual, reforçando a necessidade de vacinação precoce para obtenção de benefício máximo. -4 Idade da 1ª. relação vaginal, anos Adaptado de Shew et al 2013 Shew ML, et al. High frequency of human papillomavirus detection in the vagina before first vaginal intercourse among females enrolled in a longitudinal cohort study. J Infect Dis Mar;207(6):1012-5

11 TRANSMISSÃO NÃO GENITAL
DEPOSIÇÃO NOS DEDOS POR CONTATO GENITAL AUTOINOCULAÇÃO DEDOS/GENITAIS AQUISIÇÃO DE OUTRA FONTE (NOVO PARCEIRO) A prevalência do HPV na ponta dos dedos foi de 14,3% Prevalência HPV de alto risco HPV de baixo risco 3,5 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 128 mulheres universitárias de 18 a 22 anos Coleta de PCR de 4/4 meses por 1 ano de amostras genitais e dos dedos 20,1 % dos HPVs genitais foram detectados nos dedos 60,4% dos HPVs dos dedos foram detectados nos genitais Redetecção do HPV em amostra genital ocorreu em 73,3% e em amostra dedos 14,5% Adaptado de Winer et al 2013 Winer RL, et al. Detection of genital HPV types in fingertip samples from newly sexually active female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Jul;19(7):

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13 HRT / Breast Cancer (WHI) = 1.3
Risco relativo HRT / Breast Cancer (WHI) = 1.3 Smoking / Lung Cancer = 8 HPV 16 / Cervical Cancer = 434 - Munoz NEJM 348:518, 2003 - Guido ASRM 2006

14 Câncer do colo do útero - Mortalidade (Brasil)
Fonte: INCA, MS Programa de Oncologia do INCA – “Pró-Onco” (1986) Programa Viva Mulher (1996) Política Nacional de Atenção Oncológica (2005) 15,0 Siscolo (1999) 10,0 Programa Nacional de Combate ao Câncer do Colo do Útero (1998) 1ª Campanha Nacional de Rastreamento (1998) Pacto de Saúde (2006) 2ª Campanha Nacional de Rastreamento (2002) 5,0

15 STANLEY, N AT U R E | VO L 4 8 8 | 3 0 AU G U S T 2 0 1 2

16 Números estimados entre mulheres
Mundo Brasil Infecção por HPV Condilomas LSIL HSIL CEC 20.000 TOTAL

17 INFECÇÃO HPV PERSISTENTE

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22 Vacinação de 50% das mulheres  redução de 1,4% PLJR

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26 Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds
Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. 40 anos E FINALMENTE O PICO DE INCIDÊNCIA DO CÂNCER DO COLO UTERINO, OCORRENDO AOS 40 ANOS. Estas mulheres representam apenas 1% das mulheres que se infectam pelo HPV Key Point Well-demarcated, dense, opaque, acetowhite areas in the transformation zone of the cervix often determine the colposcopic diagnosis of CIN. Background The characteristics of acetowhite changes, if any, on the cervix, following the application of dilute acetic acid, are useful in colposcopic interpretation. Acetic acid (3–5%) is applied on the cervix, which helps in both coagulating (precipitation of the nuclear proteins and cytokeratins) and clearing the mucus. When acetic acid is applied to normal squamous epithelium, little coagulation occurs in the superficial cell layer, as this is sparsely nucleated; whereas areas of CIN undergo maximal coagulation due to their higher content of nuclear protein. As a result, in CIN, the epithelium appears white. This reaction is termed acetowhitening, and produces a noticeable effect, compared with the normal pinkish color of normal cervical squamous epithelium.1 Low-grade CIN is often seen as thin, smooth acetowhite lesions with well-demarcated, but irregular, feathery or digitating or angular margins. In comparison to high-grade lesions, many low-grade CIN lesions show mildly dense, less extensive and less complex acetowhite areas close to or abutting the squamocolumnar junction.1 High-grade lesions show well demarcated, regular margins, which sometimes have raised and rolled-out edges. High-grade lesions, like the CIN 2 and CIN 3 examples shown, have a thick, dull, opaque or greyish-white appearance. Course punctation and mosaics can be observed in CIN 2. High-grade CIN may also sometimes extend into the endocervical canal. As CIN lesions become more severe, their surfaces become less smooth and less reflective of light, as in normal squamous epithelium.1 Reference 1. Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. Ca Invasor

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29 EISENSTEIN NATURE | VOL 471 | 24 MARCH 2011

30 “ ... meu câncer anal foi causado pelo vírus HPV ... uma DST ”

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35 TAXAS DE MORTALIDADE DE CÂNCERES
RELACIONADOS AO HPV NO BRASIL Mulheres Homens Cerca de mortes de 1996 a 2010, cerca de ¼ em homens 1 Taxa por 1. de Souza DL, et al. Boffetta P. Mortality trends and prediction of HPV-related cancers in Brazil. Eur J Cancer Prev Jul;22(4):380-7. APC1=0,77 APC2=-2,90* APC1=1,94* APC2=-0,92 4 x 3 APENAS AS TAXAS DE CÂNCER DE PÊNIS E ÂNUS EM HOMENS MOSTRAM TAXAS ALTAS DE CRESCIMENTO ANUAL 1

36 Vacina

37 PREVENÇÃO Prevenção primária - Evita a contaminação pelo HPV
1. Uso de preservativos – protege até 70%, não garante proteção total contra o contágio . 2. Vacinação contra o HPV – defendida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como a principal forma de prevenção contra o HPV na faixa etária de 9 a 13 anos.

38 Montagem das VLPs do HPV
MODELO ESTRUTURAL DA VLP DO PAPILOMAVÍRUS PROTEÍNA L1 (55–57 KD) Capsômero L1 (~280 KD) VLP (~ kD) 72 CAPSÔMEROS 5 X L1 Ponto Principal Partículas semelhantes ao vírus montam-se espontaneamente quando a proteína L1 do HPV é superexpressa em diferentes tipos de células. Partículas semelhantes ao vírus consistem em 72 capsômeros e cada um deles é composto de 5 moléculas L1. Fundamentos Quando superexpressa em mamíferos, insetos, levedura ou células de bacteriológicas,4 a proteína L1 do papilomavírus monta-se espontaneamente para formar PSVs destituídas do genoma viral oncogênico.5 Análises microscópicas crioeletrônicas de alta definição determinaram que a estrutura do HPV consiste de 72 capsômeros pentaméricos, cada um composto de 5 moléculas L1. 2,6 Referências bibliográficas: Hagensee ME, Yaegashi N, Galloway DA. Self-assembly of human papillomavirus type 1 capsids by expression of the L1 protein alone or by coexpression of the L1 and L2 capsid proteins. J Virol. 1993;67:315–322. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. Papillomavirus L1 major capsid protein self-assembles into virus-like particles that are highly immunogenic. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:12180–12184. Jansen KU, Rosolowsky M, Schultz LD, et al. Vaccination with yeast-expressed cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) virus-like particles protects rabbits from CRPV-induced papilloma formation. Vaccine. 1995;13:1509–1514. Nardelli-Haefliger D, Roden R, Balmelli C, Potts A, Schiller J, De Grandi P. Mucosal but not parenteral immunization with purified human papillomavirus type 16 virus-like particles induces neutralizing titers of antibodies throughout the estrous cycle of mice. J Virol. 1999;73:9609–9613. 5. Roden R, Wu T-C. Preventative and therapeutic vaccines for cervical cancer. Expert Rev Vaccines. 2003;2:495–516. 6. Baker TS, Newcomb WW, Olson NH, Cowsert LM, Olson C, Brown JC. Structures of bovine and human papillomaviruses. Analysis by cryoelectron microscopy and three-dimensional image reconstruction. Biophys J. 1991;60:1445–56. 1. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:12180– Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, Reino Unido: John Wiley & Sons, Inc; 2000:11–51.

39 Sequência da resposta imune humoral1
EXPOSIÇÃO PRIMÁRIA (VÍRUS OU VACINAÇÃO) EXPOSIÇÃO SECUNDÁRIA (VÍRUS OU VACINAÇÃO) LINFÓCITO B B B B B B B ANTICORPO B B B B B Este slide ilustra a sequência de respostas que o sistema imune humoral emite quando é exposto a patógenos virais ou a antígenos de uma vacina. Depois da exposição inicial, há uma resposta humoral e os anticorpos são produzidos. Geralmente eles aparecem no transcorrer de umas duas semanas. O mais surpreendente é que, no caso de reexposição, a resposta apresenta magnitude consideravelmente maior. É a resposta anamnésica ou resposta de memória. Além disso, a resposta aparece muito mais rapidamente que a inicial. No slide seguinte está ilustrada a evolução temporal desses acontecimentos. B B RESPOSTA HUMORAL INICIAL RESPOSTA ANAMNÉSTICA (DE MEMÓRIA) MAIOR VELOCIDADE E INTENSIDADE 1. Stanley M. Vaccine. 2006; 24 (Suppl 1):S16-S22.

40 Memória imune: a chave para a proteção a longo prazo
APÓS NOVA EXPOSIÇÃO, RÁPIDA E ROBUSTA RESPOSTA IMUNE QUE SE INICIA EM 24 A 48 HORAS HPV é suscetível a ação de anticorpos neutralizantes por no mínimo 2 dias após exposição.3 Em ratos, níveis locais de anticorpos contra VLPs 500 X menor do que os detectados pelo ensaio de neutralização in vitro foram capazes de proteger contra infecção pelo HPV4. 1. Stanley M. Vaccine 2006;24:S16-S Mandell G et al, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingston, Culp TD, Christensen ND. Virology 2004;319: Longet S, et al. A murine genital-challenge model is a sensitive measure of protective antibodies against human papillomavirus infection. J Virol 2011 Dec;85(24):13253–9.

41 QUASE DESAPARECIMENTO DAS VERRUGAS GENITAIS APÓS 4 ANOS DO INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO CONTRA HPV1 AUSTRÁLIA RESULTADOS 2º. 2004 1º. 2005 2º. 2005 1º. 2006 1º. 2011 2º. 2010 1º. 2010 2º. 2009 1º. 2009 2º. 2008 1º. 2008 2º. 2007 1º. 2007 2º. 2006 INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO CONTRA HPV MULHERES < 21 ANOS 5 10 15 20 25 30 PORCENTUAL HOMENS < 21 ANOS HSH DE TODAS AS IDADES 16,9 % 1,9 % 10,5 % 2,9 % 6,9 % 7,3 % SEMESTRES DESDE JULHO DE 2004 Adaptado de Read et al.1 HSH= homens que fazem sexo com homens 1.Read TR, Hocking JS, Chen MY, et al. The near disappearance of genital warts in young women 4 years after commencing a national human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Transm Infect. 2011;87(7):544-7.

42 ALTERAÇÕES CITOLÓGICAS PÓS-IMPLEMENTAÇÃO DA VACINA QUADRIVALENTE NA AUSTRÁLIA1
RESULTADOS ALTERAÇÃO CITOLÓGICA COM LESÃO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAU EM MULHERES < 18 ANOS EM VICTORIA1 INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO 1,60 *AS DIRETRIZES AUSTRALIANAS RECOMENDAM RASTREAMENTO COM COLETA DE CITOLOGIA DOIS ANOS APÓS O INÍCIO DAS ATIVIDADES SEXUAIS OU AOS 18 ANOS DE IDADE, CASO O INDIVÍDUO AINDA SEJA VIRGEM. 1,20 0,80 0,40 ANO Adaptado de Brotherton et al.1 DECLÍNIO SIGNIFICATIVO DE 0,38% (P=0,003) NA INCIDÊNCIA DE ALTERAÇÕES DE ALTO GRAU EM MULHERES <18 ANOS DE IDADE, APÓS INÍCIO DO PROGRAMA DE VACINAÇÃO.1 1. Brotherton JML, Fridman M, May CL, et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377:2085–2092.

43 3 3 3 3 2 BULA DA VACINA PAPILOMAVÍRUS HUMANO 16 E 18 (RECOMBINANTE). 2.CIRCULAR DA VACINA PAPILOMAVÍRUS HUMANO 6,11,16 E 18 (RECOMBINANTE) . 3. GILLISON ML, CHATURVEDI AK, LOWY DR. CANCER 2008;113(10 SUPPL):3036–46.

44 DURAÇÃO DA EFICÁCIA A duração da eficácia ainda não foi estabelecida, até o momento, não é necessário dose de reforço. Manutenção de 100% da eficácia vacinal no seguimento de 8,5 anos 2. EFICÁCIA CONSISTENTE E CONTÍNUA NOS ESTUDOS DE SEGUIMENTO ATÉ 8,5 ANOS 1,2 Estudo de extensão de fase 2 Dado disponíveis até 5 anos1 Estudo de extensão de fase 3 Seguimento de longo prazo nos Países Nórdicos. Dados disponíveis até 8 anos e continuam até 20132 100% de eficácia contra doença clínica relacionada aos tipos 6,11,16 e 18 100% de eficácia contra doença clínica relacionada aos tipos 6,11,16 e 18 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer Dec 4;95(11): Krüger Kjær S et al. Long-term effectiveness of Gardasil™ in the Nordic countries. Poster and abstract presented at the 28th International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, Nov 30- Dec

45 ESTIMATIVA DOS BENEFÍCIOS NA EUROPA1
VACINAÇÃO MENINAS 12 ANOS vs VACINAÇÃO UNIVERSAL 12 ANOS Câncer de pênis Câncer de cabeça/pescoço Câncer anal Câncer do colo do útero Câncer de vulva Câncer de vagina 40% de redução adicional dos casos em mulheres Número anual de casos de câncer restantes ao longo do tempo Casos de câncer em mulheres Casos de câncer em homens Apenas vacinação em meninas Vacinação universal 65% de redução adicional dos casos em homens Adaptado de Marty et al. 2013 Número anual de casos relacionados ao HPV 16 e 18 em mulheres e homens quando se considera estratégia de vacinação universal em meninas e meninos de 12 anos versus apenas meninas de 12 anos (cobertura de 70% em todas as coortes), análise por cenário de caso apresentada ao longo do tempo, 100 anos 1. Marty R, et al. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer Jan 8;13:10. doi: /

46 ESTIMATIVA ANUAL DE IMPACTO ADICIONAL
DAS DOENÇAS INDUZIDAS PELO HPV EM HOMENS 1 VACINAÇÃO MENINAS 12 ANOS vs VACINAÇÃO UNIVERSAL 12 ANOS Casos de verrugas genitais em homens Casos de câncer por HPV 16 e 18 em homens Até 100 Anos após implementação da vacinação contra HPV Número adicional de casos 62,2% 7 milhões 88,6% 9,8 milhões 89,2% 61% 19,1% 30,6% 86,3% Cobertura 70% Vacinação meninas Vacinação universal Rastreamento apenas Ganho adicional vacinação meninas universal Adaptado de Marty et al. 2013 1. Marty R, et al. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer Jan 8;13:10. doi: / Figure 2 Estimated annual remaining burden over the years 2012–2112 of HPV-related diseases when vaccinating 12-year old boys and girls versus girls only vaccination aged 12 (cumulative vaccination coverage rate 70%, lifetime duration of protection). Remaining burden of HPV-related cases by subgroup of HPV conditions overtime under either girls-only vaccination or boys and girls vaccination. x-axis : years after implementation; y-axis: remaining number of cases. (A)-male genital warts; (B)- HPV 16/18 related male cancers. Black dotted-lines represent the base line (screening only). Pink lines represent the remaining cases in case of girls-only vaccination. Blue lines represent the remaining cases in case of boys and girls vaccination. Percents given are the relative reduction of incident cases compared with screening alone for a given year: either at 50 years or at 100 years. Over 50 years, (Area Under the Curve), vs. screening only were 32,788 HPV 16/18-related cancers cases and 7.0 million HPV6/11- related genital warts cases, respectively, which would have been avoided in males when vaccinating girls only. Additionally, 52,354 HPV 16/18-related cancers and 9.8 million HPV6/11-related genital warts cases would be avoided when vaccinating boys and girls.

47 ESTIMATIVA DO QUE ACONTECERIA NO BRASIL SE TODAS MULHERES FOSSEM VACINADAS
70% 90% 70%

48 R$ ,68 Fonte : MS/INCA

49 Resultado de um programa de vacinação universal
menor custo: menos doença menos tratamento menos tratamento de maior complexidade mais beneficio: menos peso psicologico melhor rendimento intelectual (segurança) melhor auto-estima

50