Biodisponibilidade e Bioequivalência

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1 Biodisponibilidade e Bioequivalência
Formas sólidas Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Introdução Os fármacos são administrados de forma: Local ação protetora, ação antiséptica, anestesia local, efeito antibiótico. Sistemica Ação nas células e orgãos do corpo ou para combater o efeito invasor de microorganismos. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Ação sistêmica Um fármaco de ação sistêmica pode ser administrado de várias formas: Oral Retal Parenteral Sublingual Inalação Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Ação sistêmica Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Marcia Eugenia del Llano Archondo

5 Ação Sistêmica: Absorção
Considera-se que um medicamento foi absorvido, quando após sua administração o fármaco ou fármacos componentes passaram para a corrente circulatória . Prista Marcia Eugenia del Llano Archondo

6 Ação Sistêmica: Absorção
Difusão passiva Responde à primeira lei de Fick: A velocidade de difusão ou transporte através de uma membrana é proporcional à diferença de concentração do fármaco nos dois lados da membrana. A absorção gastrointestinal da maioria dos fármacos acontece desta maneira. Por causa da natureza lipóide da membrana celular, ela é altamente permeável a substâncias lipossolúveis. Portanto coeficiente de partição é importante. Alguns fármacos podem atravessar a membrana por filtração através dos poros (dissolvidos em água). Os fármacos na forma não ionizada são melhor absorvidos. Importante portanto o Pka do fármaco. Marcia Eugenia del Llano Archondo

7 Ação sistêmica: Absorção
Transportes especializados Substâncias muito insolúveis em lípides ou muito grandes para serem filtradas nos poros podem ser absorvidas por transportes envolvendo enzimas ou carreadores que formam complexos com o fármaco na membrana de superfície liberando o fármaco do outro lado da c F F C -F Marcia Eugenia del Llano Archondo

8 Ação sistêmica: Absorção
Solubilidade Para que um fármaco seja absorvido ele deve ser dissolvido em algum ponto do TGI. O processo pelo qual as partículas se dissolvem é denominado “Dissolução”. Área de superfície Partículas menores apresentam uma maior área de superfície = maior velocidade de dissolução. Forma cristalina A forma amorfa é melhor absorvida que a cristalina por apresentar melhor solubilidade Sais Os sais de Na e K de ác. Orgânicos fracos e de bases fracas dissolvem-se mais rápido que os ác. ou bases livres respectivos. Estado de hidratação da molécula do fármaco Marcia Eugenia del Llano Archondo

9 Ação sistêmica: Distribuição
Após absorção, o fármaco é distribuído no sangue e sistema linfático e passa aos fluídos extracelulares de vários tecidos. Então as moléculas do fármaco entram nas células e exercem sua ação farmacológica. Podem também ser armazenadas em reservatórios nos músculos e tecido adiposo apresentando uma ação mais prolongada. Marcia Eugenia del Llano Archondo

10 Ação sistêmica: Biotransformação
Enzimas presentes no organismo irão metabolizar o fármaco “biotransformação”. A biotransformação leva a: Inativação do composto Transformação de um pró-farmaco na forma ativa da molécula. A biotransformação acontece principalmente no fígado, mas pode acontecer também nos rins, intestinos, músculos e sangue. Marcia Eugenia del Llano Archondo

11 Ação sistêmica: Eliminação
Sejam biotransformadas ou não as moléculas do fármaco são eliminadas do corpo. Os rins são os principais orgãos de excreção Mas a eliminação também pode acontecer nos pulmões, na bile, saliva ou suor. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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13 Biodisponibilidade de comprimidos
Fármacos administrados na forma de comprimido temos: Liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica Alcançar o sitio de ação na forma ativa antes de exercer sua ação farmacológica. Marcia Eugenia del Llano Archondo

14 Administração de comprimidos
Boca Esôfago Baixa absorção Estômago Intestino delgado Absorção Eliminação Intestino grosso Marcia Eugenia del Llano Archondo

15 Características fisiológicas e químicas do TGI
Fatores Estomago Intestino delgado pH 1-3 5-8 Volume de fluído (ml) 50-250 25-125 Tensão superficial (din/cm) 35-50 32-45 Viscosidade (cP) 0,8 – 2,5 0,7 – 1,2 Secreções (l/dia) 2 - 4 0,2 – 0,8 Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Biodisponibilidade Característica relacionada à eficácia clínica do medicamento Refere-se à velocidade e extensão em que um fármaco é absorvido, e se torna disponível no local de ação Para medicamentos administrados via intravenosa, essa propriedade não existe porque o processo de absorção não ocorre por essa via de administração. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Biodisponibilidade Os estudos clínicos são úteis para determinar a segurança e eficácia terapêutica, Os estudos de biodisponibilidade são úteis para definir, como a formulação afeta a farmacocinética do princípio ativo, requisito indispensável para avaliar a qualidade do medicamento Anvisa Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Farmacocinética Ferramenta essencial para os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência de medicamentos Estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos e/ou seus metabólitos no organismo. Utiliza modelos e expressões matemáticas para relacionar e interpretar as transferências dos fármacos nos sistema biológico. Marcia Eugenia del Llano Archondo

19 Como avaliar a biodisponibilidade de um fármaco?
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Avaliação da biodisponibilidade In vivo Determinação da quantidade de fármaco ou produto de biotransformação em sangue total, plasma ou soro ou urina em função do tempo. Disponibilidade “in vitro” Estudos de dissolução (dissolution test) Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Biodisponibilidade A disponibilidade biológica do fármaco é o objetivo fundamental quando se desenvolve uma forma farmacêutica pois é essencial para a avaliação da eficácia do medicamento. A biodisponibilidade de um fármaco depende de: Absorção do fármaco Perfil farmacocinético em função do tempo no sistema biológico adequado (sangue, plasma, urina). Marcia Eugenia del Llano Archondo

22 Biodisponibilidade de um fármaco representada em uma curva de concentração sérica - tempo
Pico da concentração Concentração sérica média (mcg/ml) Tempo no qual ocorre o pico 4.0 Área sob a curva de concentração sérica-tempo Tempo após a administração do fármaco (horas) Marcia Eugenia del Llano Archondo

23 Avaliação da Biodisponibilidade
Os dados da biodisponibilidade de um fármaco são utilizados para: Determinar a quantidade ou proporção absorvida de um fármaco a partir de uma formulação Determinar a velocidade em que foi absorvido Saber qual a duração de sua presença no líquido ou tecido biológico Conhecer a relação entre a concentração sanguinea e eficácia clínica ou toxicidade do fármaco. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Como avaliar a biodisponibilidade Determinação do fármaco ou seus metabólitos em sangue total, plasma, soro ou urina em função do tempo Medida do efeito farmacológico agudo em função do tempo Ensaio clínico que estabeleça a eficácia e a segurança da administração do medicamento a seres humanos Quando as anteriores não podem ser realizadas ou com fármacos que liberam o p.a. localmente Emprego de animais em lugar do homem Quando há correlação entre os resultados obtidos Marcia Eugenia del Llano Archondo

25 Avaliação da biodisponibilidade “In vivo”. Parâmetros farmacocinéticos
Parâmetros importantes: meia vida de eliminação depuração plasmática (clearence), volume de distribuição do fármaco, constantes de velocidade dos processos de: absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Avaliação da biodisponibilidade “In vivo”. Parâmetros farmacocinéticos Importantes nos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência: Área sob a curva (ASC ou AUC) Conc. plasmática do fármaco no decorrer do tempo. Calculada através de métodos matemáticos ou por emprego de programas de computador Concentração máxima do fármaco no plasma (Cmax) Refere-se ao pico de concentração do fármaco Tempo máximo (T max) Tempo no qual a C max é atingida Marcia Eugenia del Llano Archondo

27 Área abaixo a curva (AUC) ou (AAC)
Representa a quantidade total de fármaco absorvida na circulação depois da administração de uma dose. Doses equivalentes quando totalmente absorvidas, produzem a mesma AUC Duas curvas diferentes em Cmax e Tmax podem apresentar a mesma AUC, isto é, podem ter a mesma quantidade de fármaco absorvido. Se doses equivalentes de fármacos apresentam diferenças na AUC significa que existe diferença na extensão da absorçaõ entre as formulações. Marcia Eugenia del Llano Archondo

28 Área abaixo a curva (AUC) ou (AAC)
A biodisponibilidade de um fármaco administrado por v.o. pode ser calculada: F = AUC oral/ AUC intravenosa Na prática os fármacos não são 100% absorvidos quando administrados v.o. Efeito de primeira passagem, formulação, dissolução, interações químicas e físicas com o conteúdo do TGI Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Biodisponibilidade absoluta É a determinação da fração absorvida (F%) de um fármaco F% = AUC (pdto -teste/ EV) / AUC (pdto referência/ IV) x 100 A biodisponibilidade comparando a fração absorvida v.o. com a fração disponível v.i. é denominada biodisponibilidade absoluta. Quando se administra um medicamento via intravascular a dose total do fármaco está imediatamente disponível para desencadear o efeito farmacológico. A administração por via extravascular implica uma série de eventos que podem reduzir a quantidade absorvida, alterando a biodisponibilidade. Marcia Eugenia del Llano Archondo

30 Biodisponibilidade relativa
Aquela obtida comparando-se dois produtos x e y administrados por via extravascular. F rel % = ASC(pdto-teste/ EV) / ASC(pto referência/ EV) x 100 o produto de referência tem a biodisponibilidade, eficácia, segurança e posologia conhecidos. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Quando realizar estudos de biodisponibilidade Bioequivalência de medicamentos Medicamentos que contêm p.a. novos. Novas formulações com p.a. conhecidos Formas farmacêuticas de liberação controlada Produtos que contêm vários princípios ativos Mudanças na posologia no estudo de novos esquemas terapêuticos Mudanças na formulação de um medicamento Avaliação da influência de fatores fisiológicos sobre o desempenho do medicamento no organismo Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Bioequivalencia Refere-se à comparação de biodisponibilidades de diferentes formulações ou lotes do mesmo produto farmacêutico. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Bioequivalência A velocidade e extensão em que uma forma farmacêutica fica disponível para absorção biológica depende(em grande parte) de: Matéria prima utilizada Método de fabricação O mesmo fármaco formulado em diferentes formas farmacêuticas, pode apresentar características diferentes de biodisponibilidade. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Bioequivalência É muito provável que produtos “equivalentes” do mesmo fármaco na mesma concentração e forma farmacêutica não apresentem a mesma biodisponibilidade. Os ensaios de dissolução fazem parte do estudo da biodisponibilidade de um medicamento. Quando a não equivalência entre dois produtos é constatada o teste de dissolução pode ajudar a definir as diferenças entre eles. Marcia Eugenia del Llano Archondo

36 Bioequivalência e biodisponibilidade
Problemas na biodisponibilidade que podem ser revelados pelo teste de dissolução: Tamanho das partículas do fármaco Quantidades excessivas de lubrificante Revestimentos Quantidade inadequada de desintegrantes. Marcia Eugenia del Llano Archondo

37 Alternativa farmacêutica
Medicamentos que contêm o mesmo princípio ativo ou seu precursor, mas não necessariamente a mesma quantidade, forma farmacêutica ou natureza química (sal, ester, base) Exemplos: palmitato de cloranfenicol e estearato de cloranfenicol. Tetraciclina fosfato e tetraciclina cloridrato, equivalentes à 250mg de tetraciclina base. Marcia Eugenia del Llano Archondo

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Equivalência Relação estabelecida em termos de biodisponibilidade - resposta terapêutica entre diferentes medicamentos. A equivalência pode ser: Equivalência farmacêutica Equivalência terapêutica Marcia Eugenia del Llano Archondo

39 Equivalentes farmacêuticos
Medicamento que, em comparação ao de referência, apresenta: quantidades idênticas de princípio ativo mesma base, mesmo sal, éster ou derivado químico forma farmacêutica, obedece os mesmos padrões de qualidade Especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira. (identidade, pureza, potência, concentração, desintegração, dosagem) Administração pela mesma via não necessariamente, mesmos excipientes Podem diferir em cor, sabor, forma, conservante, prazo de validade Podem apresentar diferente biodisponibilidade e atividade farmacológica. Marcia Eugenia del Llano Archondo

40 Equivalêntes terapêuticos
São medicamentos que: Contêm o mesmo composto terapeuticamente ativo devem produzir o mesmo efeito terapêutico e a mesma potencialidade de efeitos adversos Devem ser seguros, eficazes e bioequivalentes. Podem diferir em algumas características, como cor, sabor, configuração, agentes conservantes e envase. Marcia Eugenia del Llano Archondo

41 Produtos farmacêuticos bioequivalentes
São equivalentes farmacêuticos ou alternativas cuja velocidade e extensão de absorção não apresenta diferença significativa quando administrados na mesma dose molar do fármaco em condições experimentais semelhantes. Marcia Eugenia del Llano Archondo

42 Avaliação da biodisponibilidade
O plano padrão utilizado é o estudo cruzado simples. 12 a 24 indivíduos Adultos de 18 a 40 anos Cada indivíduo é seu próprio controle Primeiro administra-se um medicamento Espera-se o tempo de “wash out” Administra-se o segundo medicamento Compara-se a Cmax, Tmax e AUC Marcia Eugenia del Llano Archondo

43 Produtos bioequivalentes
O produto farmacêutico comercializado originalmente é utilizado como padrão para os estudos e é denominado como: Protótipo, inovador, referência Um medicamento é reconhecido como genérico se a velocidade e a extensão da absorção não apresentarem diferenças significativas com relação ao medicamento protótipo Quando administrado na mesma dose molar do princípio ativo e nas mesmas condições. Marcia Eugenia del Llano Archondo

44 Avaliação do perfil de dissolução de um fármaco
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45 Dissolução: Conceitos
Processo pelo qual um sólido entra em solução O teste de dissolução não prediz a eficiência terapêutica Ferramenta que proporciona informação valiosa sobre a disponibilidade biológica das drogas, assim como da consistência lote a lote. Marcia Eugenia del Llano Archondo

46 Perfil de dissolução dos fármacos
Permite determinar: A ordem cinética do processo A constante de velocidade de dissolução O tempo necessário para a dissolução de uma percentagem determinada do fármaco Detectar e quantificar tempos de latência Detectar qualquer alteração cinética durante o processo de dissolução Marcia Eugenia del Llano Archondo

47 Protocolo de dissolução
Método Velocidade de agitação Equipamento utilizado Meio de dissolução (composição e volume) Tempo de obtenção das amostras Forma de obtenção das amostras Tipo de filtro utilizado Especificações de dissolução Metodologia analítica para quantificação do fármaco Observação final do processo Marcia Eugenia del Llano Archondo

48 Fatores que determinam a velocidade de dissolução
Intensidade da agitação Temperatura Aumento ou diminuição da dissolução do fármaco Composição do meio de dissolução pH Viscosidade Agentes tensoativos Presença de sais e outros compostos Marcia Eugenia del Llano Archondo

49 Fatores que determinam a velocidade de dissolução
O sólido a dissolver solubilidade: natureza química polimorfismo tamanho das partículas porosidade Marcia Eugenia del Llano Archondo

50 Métodos de dissoluçao de acordo com a concentração
Método “non sink” A concentração da substância no meio de dissolução aumenta em função do tempo Emprego de grandes volumes de meio de dissolução para minimizar o efeito da concentração da substância no meio Método “sink” A conc. da substância dissolvida no meio se mantêm constante Relacionado com um método de fluxo contínuo Marcia Eugenia del Llano Archondo

51 Fatores que afetam a biodisponibilidade
Fatores químicos reações Fatores físico-químicos precipitações, complexos, polimorfismo fatores tecnológicos excipientes, processos de fabricação forma farmacêutica tamanho das partículas pH do trato gastrointestinal Velocidade de esvaziamento estomacal Dieta doenças formulação agentes solubilizantes, lubrificantes, etc. Marcia Eugenia del Llano Archondo

52 Marcia Eugenia del Llano Archondo
Correlação “in vitro” - “in vivo” Tentativas de predizer o comportamento de um fármaco “in vivo” a partir de estudos “in vitro” Existe uma relação complexa entre os estudos de dissolução in vitro e biodisponibilidade “in vivo” Tenta-se mostrar uma relação entre dois parâmetros: velocidade de dissolução “in vitro” e velocidade de absorção “in vivo” Marcia Eugenia del Llano Archondo

53 Qualidade biofarmacêutica dos medicamentos
Assegurar a qualidade das matérias primas Uniformizar e controlar adequadamente os processos de fabricação Realizar ensaios “in vivo”para avaliar a biodisponibilidade e bioequivalência dos produtos na fase de desenvolvimento. Tentar correlacionar os ensaios “in vivo”- “in vitro” Marcia Eugenia del Llano Archondo

54 Marcia Eugenia del Llano Archondo
Conclusões Não é suficiente elaborar um produto técnicamente perfeito. A forma farmacêutica deve ser capaz de liberar o p.a na quantidade e na velocidade adequadas, de modo a garantir a eficácia do tratamento e a segurança do paciente. Produtos considerados similares podem não ser equivalentes terapêuticos Marcia Eugenia del Llano Archondo