“PEQUENO CRESCIMENTO CEREBELAR E DEFICIENTE NEURODESENVOLVIMENTO EM PREMATUROS EXTREMOS EXPOSTOS A MORFINA NEONATAL.” J Pediatr. 2016 Jan 4. Apresentação:

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1 “PEQUENO CRESCIMENTO CEREBELAR E DEFICIENTE NEURODESENVOLVIMENTO EM PREMATUROS EXTREMOS EXPOSTOS A MORFINA NEONATAL.” J Pediatr. 2016 Jan 4. Apresentação: Ana Carolina Boson e Nayara Soares Coordenação; Paulo R. Margotto Internato(6ª Série) da Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília www.paulomargotto.com.br Brasília, 19/3/2016

2 INTRODUÇÃO Morfina geralmente é utilizada em cuidados intensivos neonatais para sedação e analgesia de prematuros que necessitam de ventilação mecânica. 1 Entretanto, o uso rotineiro de morfina tem sido questionado nesses casos devido a incerteza sobre seus benefícios e riscos. 2 As pesquisas até hoje tem resultados contraditórios. A exposição morfina em ratos não mostrou efeitos neurotóxicos no córtex pré- frontal, 3 todavia, outros animais tomados como modelos mostrou-se que a exposição a morfina está associada à morte das células de Purkinje e comprometimento do desenvolvimento do cerebelo. 4.5

3 INTRODUÇÃO Os resultados neurológicos das triagens sobre analgesia em neonatos analisadas não mostraram nenhuma diferença na morte neonatal ou lesão cerebral entre uso de placebo e uso de morfina, mas aqueles expostos ao uso open-label da morfina tiveram maiores taxas de morte ou lesão cerebral, em comparação com aqueles sem exposição a morfina. 6 Embora uso de baixas doses de morfina não tenha sido associado com as diferenças de volumes cerebrais em idade termo-equivalente, 7 volumes cerebrais significativamente menores foram relatados em uma pequena amostra de crianças nascidas pré-termo na idade de 10 anos. 8 Recentemente os autores demonstraram foi que a morfina tem relação com o volume menor do cerebelo em crianças prematuras extremas na idade 7 anos. 9 O cerebelo é particularmente vulnerável a uma lesão de rápido crescimento durante o período pré-termo, com diferentes sensibilidades em comparação com o cérebro. 10

4 INTRODUÇÃO Anteriormente estes autores mostraram que a exposição aos glicocorticóides foi especificamente associado com deficiente crescimento cerebelar nos recém-nascidos pré-termos. 11 Devido ao trabalho publicado anteriormente que identificou efeitos específicos da morfina nas células de Purkinje 4,5 e trabalhos anteriores dos autores atuais, 9,12 os presentes autores avaliaram a hipótese de que quanto maior for a exposição a morfina maior é a associação com o lento desenvolvimento cerebelar, mas sem afetar o desenvolvimento cerebral. Embora a morfina não se associou com resultados motores em uma coorte de recém- nascidos prematuros nascidos no início de 1990, 13 os autores avaliaram também a hipótese de que a maior exposição à morfina estaria associada com deficiente evolução motora e que os volumes cerebelares menores mediariam essa relação. Devido ao papel do cerebelo na cognição, 14 os autores exploraram também a associação de morfina e o volume cerebelar com resultados cognitivos

5 OBJETIVO DO ESTUDO Examinar a relação entre a exposição à morfina e crescimento do cerebelo e cérebro em recém- nascidos muito prematuros desde o nascimento à idade termo equivalente Examinar a exposição de morfina e volumes cerebrais em relação aos resultados do desenvolvimento neurológico aos 18 meses de idade corrigida

6 OBSERVAÇÃO...

7 MÉTODOS Coorte prospectiva 188 Recém-nascidos prematuros extremos (24-32 sem) internados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de British Colmbia Women’s Hospital, de Abril de 2006 a setembro de 2010, participando de um estudo do desenvolvimento inicial do encéfalo. Os recém-nascidos com qualidade adequada na ressonância magnética para análise volumétrica e exposição detalhada a morfina foram incluídos no estudo, resultando em uma amostra de 136 pacientes. Figura 1

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9 MÉTODOS Os bebês incluídos neste estudo não diferiram significativamente de outras coortes em termos de sexo, peso ao nascer, idade gestacional, a presença de doenças congênitas ou de infecção pós-natal, lesão de substância branca ou hemorragia intraventricular. Foram excluídos do estudo os recém nascidos: evidência clínica de uma síndrome congênita ou malformação; infecção congênita; Ultrassonografia craniana evidenciando grande área de infarto hemorrágico do parênquima cerebral (>2 cm).

10 MÉTODOS Foram coletados dados clínicos relacionados com prejuízos do desenvolvimento cerebelar: Graves doenças neonatais, medida pelo Score for Neonatal Acute Physiology (SNAP) Versão II 15 ; leucomalácia hemorragia intraventricular; Hemorragia cerebelar; infecção pós-natal; tempo de intubação; hipotensão; dor relacionada ao estresse; exposição a anestesia geral; exposição a dexametasona, hidrocortisona, midazolam, fentanil e morfina. 11,16-18

11 MÉTODOS Como anteriormente definido, 19 dor processual / estresse foi operacionalizada como o número de procedimentos invasivos (por exemplo, a punção do calcanhar, inserção de linha intravenosa ou central, injeção intramuscular, drenagem torácica, inserção do tubo de gastrostomia) e inserções de sonda nasogástrica. Cálculo da dose de dexametasona, hidrocortisona, midazolam e fentanil: foram calculados a partir da dose média diária, ajustado para peso diário e multiplicada pelo número de dias de cada medicamento. Cálculo para exposição de morfina: a dose diária média de morfina intravenosa e oral (Equivalência calculada), ajustado para o peso diário e multiplicada pelo número de dias com morfina desde o nascimento até a idade termo equivalente.

12 MÉTODOS IMAGENS CEREBRAIS (Ressonância Magnética) Os recém-nascidos foram examinados sem sedação nas primeiras semanas de vida e reexaminados em idade a termo equivalente. Um experiente neuroradiologista pediátrico sem saber da história clinica do paciente, avaliou as imagens e utilizou um sistema de classificação padrão para determinar a gravidade da hemorragia intraventricular 20 e um sistema de pontuação clinicamente preditivo para leucomalácia. 21 Hemorragia cerebelar foi definida como sangue visível no cerebelo, em qualquer idade, ao ultrassom ou ressonância magnética; foram encontradas apenas hemorragias puntiformes (<4 mm).

13 MÉTODOS RESULTADOS DO NEURODESENVOLVIMENTO O desenvolvimento motor dos participantes do estudo foi avaliado em 18 meses com a Escala Peabody de desenvolvimento motor (2ª edição). O Quociente Motor Total foi usado nesta análise; 23 Os resultados cognitivos são avaliados com as Escalas Bayley – Bayley III (3 edição). 24

14 MÉTODOS ANÁLISE ESTATÍSTICA: realizada usando Stata 12,1 A coorte foi dividida em 3 grupos: nenhuma exposição a morfina; Menor ou igual a média da exposição a morfina; Maior que média da exposição a morfina

15 Diferenças nas características clínicas foram analisadas pelo teste exato de Fisher para variáveis categóricas e Kruskal-Wallis para variáveis contínuas (Tabela I); O modelo básico foi ajustado para a idade gestacional ao nascer, idade ao realizar a ressonância magnética (RM), volume total do cérebro, severidade da doença inicial, número de procedimentos invasivos, que foram extendidos para incluir ajustes para fatores de confusão associados com deficiente desenvolvimento cerebelar 11,16-18 e adicionais confundidores (Tabela II); Os mesmos modelos foram utilizados para examinar a relação entre a exposição a morfina e o volume cerebral, exceto que a hemorragia cerebelar foi removida do modelo (Tabela III). As análises secundárias foram realizadas para determinar se a morfina foi associada com alterações na substância cinzenta cortical, substância cinzenta profunda ou volumes da substância branca. Modelos de regressão linear foram conduzidos para examinar a relação da exposição a morfina e volumes cerebrais ajustados resultados motores e cognitivos aos 18 meses. para motoras e cognitivas resultados de idade corrigida (Tabela IV). MÉTODOS ANÁLISE ESTATÍSTICA

16 RESULTADOS Na presente coorte, os neonatos nasceram com a mediana de idade de 27,4 semanas (25,8 a 32; IQR 25,8 – 29,8) pela data da última menstruação (DUM) e tiveram imagens seriadas na idade mediana de 32,3 semanas (IQR 30,8 – 34,0) e de 40,4 semanas (IQR 38,9 – 42,0); Dos 136 bebês, 91 (67%) foram expostos a morfina, recebendo a dose mediana acumulativa de 1905 mg/kg; A Tabela I descreve as características clínicas da presente coorte exposta à morfina Das 136 crianças, 127 (93%) foram acompanhados até os 18 meses, pela idade termo-equivalente; O escore médio foi 96 na Escala Motora de Desenvolvimento Peabody; 105 (IQR de 100-110) nos critérios cognitivos de Bayley-III.

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18 RESULTADOS VOLUME CEREBELAR Fatores ajustados: (1)Idade gestacional (IG) ao nascimento (2)Idade pela RM (3)Volume total do cérebro (4)Gravidade da doença precoce (5)Número de procedimentos invasivos A associação persistiu mesmo com o ajuste de fatores associados a um pior desenvolvimento cerebelar e a outros fatores de confusão (P = 0,04).Tabela II. Significante associação de morfina e MENOR volume cerebelar menor (P < 0,001).

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20 RESULTADOS VOLUME CEREBELAR O aumento de 10 vezes na morfina se relacionou com 5,5% de redução do volume cerebelar. Neonatos a despeito da IG ao nascimento, tiveram menor volume cerebelar com o aumento da exposição a morfina (Figura 2). Exposição ao glicocorticoide foi associado a menor volume cerebelar em estudo anterior 11. Então: Excluiu crianças expostas a dexametasona e/ou hidrocortisona (n = 43). Excluído outros fatores de confusão. Conclusão: o efeito da morfina foi mais aparente, com a redução de 8,1% no volume cerebelar (– 0,081cm³, 95% CI – 0,161, - 0,0005; P = 0,05).

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22 RESULTADOS VOLUME CEREBRAL Morfina não se associou a alterações de volume cerebral com ou sem os fatores de confusão (P = 0,30 e P = 0,87, respectivamente).Tabela III. Estudos de análises secundárias foram realizados com ajustes de fatores de confusão para determinar se qualquer tecido cerebral foi menor em associação à exposição a morfina: Todos insignificantes: substância branca (0,003 cm³, 95% CI -0,005, 0,01, P = 0,36), substância cortical cinzenta (-0,009 cm³, 95% CI -0,028, 0,010; P = 0,36), e substância cinzenta profunda (- 0,022 cm³, 95% CI -0,048, 0,004; P = 0,09).

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24 RESULTADOS NEURODESENVOLVIMENTO Foram examinados: (1)A relação entre exposição a morfina e resultados motores (2)A relação entre volumes cerebral e cerebelar com resultados motores (3)Como os volumes cerebelar e cerebral mediaram a relação da morfina com os resultados motores Foram repetidas as mesmas análises para explorar as relações com os resultados cognitivos.

25 RESULTADOS NEURODESENVOLVIMENTO A exposição a morfina foi significantemente associada com deficientes escores motor total na idade termo-equivalente de 18 meses (- 4,26, 95% CI -5,96, -2,54; P < 0,001).Tabela IV. A morfina teve menor relação com resultados cognitivos ( -3,28, 95% CI -6,57, - 1,16; P = 0.006). Considerando a relação de volumes cerebrais, ajustado para a idade à RM, volumes cerebral (0,09, 95% CI 0,05, 0,13; P < 0,001) e cerebelar (0,94, 95% CI 0,51, 1,37; P < 0,001) foram positivamente relacionados a resultados motores em bebês com idade termo-equivalente de 18 meses. Volumes da substância branca (0,16, 95% CI 0,08, 0,24; P < 0,001) e substância cinzenta cortical (0,18, 95% CI 0,09, 0,27; P < 0,001) e substância cinzenta profunda (1,91, 95% CI 1,29, 2,53; P < 0,001) foram positivamente relacionados a resultados motores e cognitivos.

26 RESULTADOS NEURODESENVOLVIMENTO Volume cerebelar foi significativamente associado a resultados cognitivos (1,09, 95% CI 0,40, 1,78; P = 0,002). Volume cerebral foi também positivamente associado aos resultados cognitivos (0,08, 95% CI 0,02, 0,15; P = 0,01), mas em menor proporção.

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28 RESULTADOS NEURODESENVOLVIMENTO A associação de morfina e neurodesenvolvimento é mediado, em parte, pelo volume cerebral e cerebelar. A associação de morfina com os resultados motores foi significante em todos os modelos, mas menor depois de ajustar o volume cerebral e cerebelar.Tabela IV. Morfina causou redução dos resultados cognitivos depois de ajustar volumes cerebral e cerebelar. A relação entre a alta exposição à morfina com resultados piores de neurodesenvolvimento é mediado, pelo menos em parte, pelo crescimento lento do cérebro.

29 DISCUSSÃO A exposição à morfina não foi associada a volume cerebral(consistente com Steinhorn et al 7 ), mas a alta quantidade de morfina em pré-termos extremos foi associada a pequenos volumes cerebelares em idade termo-equivalente, mesmo após ajustar para os fatores de confusão. Explicação (modelos em ratos): -Sugerem um período crítico durante o desenvolvimento, quando as células de Purkinje do cerebelo estão mais susceptíveis aos efeitos da morfina 4. -Redução do comprimento das células dendríticas e do número das células de Purkinje em ratos com 1 dia se expostos de 7-10 dias de morfina, mas não em ratos com 7 dias com a mesma exposição. Da IG de 24 semanas até a idade termo, o cerebelo aumenta 5 vezes de volume. 9

30 DISCUSSÃO Exposição a morfina no período mais proliferativo do desenvolvimento pode alterar o tempo de vida das células de Purkinje resultando em menor crescimento cerebelar. Foi mostrado que a exposição a outros opiáceos também afeta o crescimento cerebelar em neonatos que foram expostos a drogas ilícitas antes de nascer 25 e pré-termos expostos ao fentanil. 26 Não foi encontrada a associação da exposição ao fentanil, porque este opiáceo não foi frequentemente usado presente coorte estudada (n = 30).

31 DISCUSSÃO A duração da exposição a morfina também afeta o tempo de vida das células de Purkinje em modelos animais. Acredita-se que a exposição prolongada a morfina causa apoptose e necrose das células de Purkinje. 4,5 Neonatos com menor IG podem receber grandes quantidade de morfina, mas são fortes candidatos a um pior crescimento cerebelar. Concordando com esse estudo em animais, percebeu-se que neonatos < 26 semanas tiveram < volume cerebelar com maior tempo de exposição a morfina (Figura 2). No entanto, neonatos 26 - 28 semanas e neonatos > 28 semanas tiveram menor crescimento cerebelar com maior aumento da exposição a morfina.

32 DISCUSSÃO O provável mecanismo pode estar relacionado à redução da proliferação da camada granular externa. Das 20 - 30 semanas de IG: células da Purkinje se diferenciam e secretam Sonic hedgehog (Shh), estimulando a proliferação da camada granular externa. 10 Assim, a associação de morfina com menor crescimento cerebelar pode estar relacionado à redução da sinalização das células de Purkinje ao invés da redução da proliferação em si.

33 DISCUSSÃO Morfina causou piores resultados motores e cognitivos nos 136 prematuros neonatos da coorte. Explicação: menores volumes cerebrais e cerebelares. Efeitos adicionais microscópicos podem estar relacionados e não foram medidos pela análise deste estudo (dendrito, sinapse, metabolismo cerebral). Poucos estudos examinaram a associação de morfina com resultados motores e os resultados são mistos. 27 Grunau et al 19 encontraram uma associação com maior exposição à morfina e deficientes resultados motores em 8 meses, mas não em 18 meses de idade corrigida em uma coorte diferente de 137 crianças nascidas muito prematura. Outro estudo não encontrou nenhuma diferença nas pontuações motoras aos 5-6 anos de idade para 66 crianças nascidas prematuramente com a exposição à morfina neonatal para ≤7 dias em comparação com 33 controles no grupo não morfina. 13

34 Os resultados do presente estudo sugerem que doses maiores de morfina estão relacionados a piores respostas motoras, e essa associação é mediada, pelo menos em parte, pelo crescimento cerebral lento. Estes resultados são consistentes com: Estudo Neurologic Outcomes and Pre-emptive Analgesia in Neonates, em que pré-termos neonatos com grande exposição à morfina tiveram baixos resultados motores quando tinham idade gestacional pós-concepção de 36 semanas. 28 Um estudo com fentanil num coorte retrospectivo de 147 neonatos, com baixo peso ao nascer e resultados de neurodesenvolvimento até 2 anos de idade, mostrou que aqueles com maior exposição a opióides tiveram piores resultados motores. 29 DISCUSSÃO

35 Há menor relação da morfina com resultados cognitivos comparado a resultados motores. Parece estar mediado, em parte, pelo crescimento cerebral lento. Na presente coorte, a maioria dos neonatos foi classificado como normal se usado o score de Bayley-III, uma constatação que não é incomum com esta avaliação. 30 Mesmo embora alguns estudos não relataram nenhuma relação entre morfina e resultados cognitivos na idade escolar 7,8,13,31, no estudo, os achados das imagens neonatais e os resultados cognitivos após os 18 meses de neurodesenvolvimento sugeriram que essa associação à longo prazo requer mais investigações. Este estudo tem limitações: enquanto as doses de morfina foram ajustadas de acordo com o peso corporal, não foi coletado dados em relação o uso da morfina especificamente para a dor.

36 DISCUSSÃO Estudos animais sugerem que morfina pode ser neuroprotetora se administrada em resposta a dor ou neurotóxica quando dada na ausência da dor. 32 A exposição à morfina está relacionada a diversos fatores, mas é difícil identificar se o crescimento cerebral lento ocorre pela soma de vários efeitos deletérios de várias exposições neonatais. Apesar de ter relacionado independentemente a exposição à morfina a um menor cérebro depois de ajustar múltiplos fatores de confusão, uma possível confusão por indicação não pode ser excluída. No entanto, os presentes achados são consistentes com os modelos animais: efeito específico da morfina nas células de Purkinje do cerebelo 4,5 e a associação de exposição a opióides com menor crescimento do cerebelo humano. 25,26

37 DISCUSSÃO Alguns neonatos foram expostos a uma grande quantidade de morfina por causa do grande período de exposição (> 60 dias), o que não deve ser aplicado como regra a outras Unidades Intensivas. Os dados que poderiam afetar resultados motores e mascarar a relação da morfina com a função motora relacionados ao curso do neonato foram levados em conta, mas não os fatores que ocorriam depois do hospital. Em estudo prévio, ao contrário do desenvolvimento cognitivo, foi estabelecido que os fatores parentais não predizem resultados motores em bebê com 18 meses termo-equivalente, depois de ajustados todos os fatores neonatais de risco. 19

38 DISCUSSÃO Morfina está independentemente associado com volume cerebral menor no período neonatal. Esse é o analgésico mais usado para pré-termos que requerem ventilação mecânica (VM) 1, mas seu efeito analgésico em prematuros neonatos na fase aguda de procedimentos invasivos ainda é debatido. 33 Os procedimentos invasivos são negativamente associados com o desenvolvimento do cérebro. 12,34-36 Reduzir a dor/estresse dos neonatos prematuros é um importante objetivo. Os dados são insuficientes para recomendar o uso de opióides de rotina em casos de dor no neonato, mostrando a importância do uso criterioso da morfina, apenas no contexto da dor.

39 CONCLUSÃO Morfina em pré-termos neonatos associa-se independentemente ao crescimento inadequado do cerebelo no período neonatal e ao pior neurodesenvolvimento no início da infância. Apesar dos fatores de confusão não poderem ser totalmente excluídos, não se pode ignorar a associação independente de morfina com o menor volume cerebelar e os piores resultados de neurodesenvolvimento com o aumento da exposição. São necessárias, urgentemente, alternativas para um melhor manejo da dor em pré-termos neonatos e de estratégias de otimizar o desenvolvimento cerebral.

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44 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! Aqui e Agora! -O Cuidado Intensivo é uma experiência dolorosa com repercussões no amanhã para o RN prematuro -Devemos estar atentos ao intenso desenvolvimento cerebral que está ocorrendo nestes prematuros Devemos ser facilitadores nesta difícil travessia: -ser menos invasivos -propiciar ambiente sem ruído, sem luz excessiva -menos agressivos nas drogas A DIFERENÇA ESTÁ NO AMANHÃ: SÃO INDIVÍDUOS COM POTENCIAL DE 70-80 ANOS DE VIDA! Experiências dolorosas são capazes de reescrever o cérebro do adulto Linda A. Hatfield, 2014

45 Prematuros extremos nascem durante um período crítico de rápido desenvolvimento cerebral  complicação frequente do pré-termo é o deficiente desenvolvimento e lesão do cerebelo. O cerebelo se desenvolve por um extenso período : de 4 semanas de idade gestacional até 20 semanas pós-natal 5. A janela de maior vulnerabilidade do crescimento do cerebelo ocorre entre 24-37 semanas de idade gestacional (IG) até o período precoce do pós-termo. Cerebelo, além da função motora, é reconhecido também por desempenhar um importante papel nas funções cognitivas e afetivas, como funções executivas, memória de trabalho e processamento emocional. O presente estudo mostra que a maior exposição a procedimentos invasivos neonatais, acima e além de outros fatores clínicos neonatais (volume total do cérebro e sexo), relacionou-se a menores volumes, especificamente nas sub-regiões bilaterais VIIIA e VIIIB. Dor neonatal e infec ç ão relacionam-se com menor cerebelo nos pr é -termos extremos na idade escolar Autor(es): Ranger M, Zwicker JG, Chau CMY et al. Apresenta ç ão: Luciana Lopes, Maria Alice de S á, Nat á lia Neves, Paulo R. Margotto 2015

46 Há atualmente há uma preocupação com o uso da morfina na analgesia e na ventilação dos RN pré-termos. Por que esta preocupação? Anand KJ e cl publicaram no Lancet 2004; 363:1673-1682 (Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial), um estudo envolvendo 898 RN (23 a 32 semanas de gestação). Doze Centros nos EUA e 4 Centros na Europa participaram deste ensaio randomizado. É o maior número de RN que se tem estudado abordando esta área. A morfina foi usada como analgésico nestes RN pré-termos ventilados. Este ensaio foi chamado de NEOPAIN (Neurologic Outcomes and Preemptive Analgesia in Neonates). Os objetivos a serem avaliados foram: óbito neonatal e hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. Houve diminuição da dor nestes bebês. Não houve diferença entre os grupos quanto ao óbito, hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. Houve uma tendência, em determinadas idades gestacionais ao aumento da leucomalácia periventricular no grupo morfina. A morfina, então não foi exatamente boa neste caso. Os RN pagaram para ter o alívio da dor: os que receberam morfina tiveram mais hipotensão (após uma dose-carga, ou mesmo durante a infusão da droga, principalmente nos neonatos entre 23-26 semanas de idade gestacional. Hall RW, et al. Morphyne, hipotension, and adverse outcome among preterm neonates: who´s to blame? Secondary results from NEOPAIN trial. Pediatrics 2005 May;115:1351-9), maior duração da ventilação, tempo maior de utilização de nutrição parenteral. Assim, a morfina diminui o escore de dor, mas aumenta a hipotensão, prolonga a ventilação e aumenta a intolerância alimentar. Há um preço a se pagar. O que mais preocupou foi o uso de morfina de “rótulo aberto” (a morfina era administrada, independente do grupo morfina ou placebo se o médico percebesse que o RN estivesse sentindo dor; é uma dose adicional de morfina). Os RN que estavam no grupo de morfina, receberam menos reforço de morfina, pois já estavam recebendo. Ao se observar o resultado foi assustador: os RN do grupo morfina que receberam dose adicional apresentaram significativamente maior incidência de severa hemorragia intraventricular (19% versus 9% (p=0,0024), ou seja, uma duplicação; a hemorragia intraventricular grave no grupo placebo foi de 4% versus 16% no rótulo aberto. 2005 Analgesia e seda ç ão do rec é m-nascido Jacob V. Aranda (EUA)Jacob V. Aranda (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

47 Morfina: usada há centenas de anos, desde 1600 nos adultos. Nos RN, é um analgésico potente, tem um efeito sedativo, libera histamina com risco de hipotensão. Pode levar a constipação intestinal, resíduos gástricos, intolerância alimentar e a retirada tem que ser lenta. O estudo de Anand et al de 2000, mostrou que nos grupos que só receberam morfina e placebo, ficamos preocupados, pois aumentou um pouco o óbito e no grupo da morfina, aumentou 3x a hemorragia intraventricular e quase dobrou o número de pior prognóstico (morte ou hemorragia intraventricular ou leucomalácia). No placebo contaminado, dobra o óbito, quintuplica a hemorragia intraventricular, dobra a leucomalácia periventricular e dobra o pior prognóstico. O trabalho foi feito para mostrar que a morfina era protetora e mostrou que pode haver uma piora do prognóstico com o uso da morfina. Os autores foram estudar porque isto ocorreu: entre várias hipóteses, a morfina leva a hipotensão nas primeiras 72 horas e a hipotensão piora a hemorragia intraventricular e está associada ao óbito (Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial. Anand KJ, Hall RW, Desai N, Shephard B, Bergqvist LL, Young TE, Boyle EM, Carbajal R, Bhutani VK, Moore MB, Kronsberg SS, Barton BA; NEOPAIN Trial Investigators Group. Lancet. 2004 May 22;363(9422):1673-82)Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial. Assim, individualizar os opióides e ser iniciar somente após a estabilização hemodinâmica da criança. Os opióides não podem entrar na receita de bolo: intubou é igual à fentanil. Isto não pode ocorrer mais. Primeiro temos que ter certeza que o RN está estável hemodinâmico e somente na presença de dor, vamos introduzir o opióde. Caso contrário, vamos piorar o prognóstico do RN 2010 XX Congresso Brasileiro de Perinatologia (Rio de Janeiro, 21-24/11/2010): Estresse e dor no rec é m-nascido: estamos atuando? Ruth Guinsburg (SP). Realizado por Paulo R. Margotto

48 A eficácia de morfina na redução da dor no neonatal em animais já foi demonstrada. Embora os mecanismos inibitórios descendentes ainda não estejam completamente formados até a terceira semana de vida, a morfina e outros opióides agonistas do receptor são analgésicos eficazes durante o início do período neonatal, devido à presença de receptores de opióides espinhais desde o nascimento. Resultados de estudos em animais indicam que a precoce exposição à morfina leva ao desenvolvimento de uma alteração da resposta analgésica opióide que pode ser expressa na vida adulta. Embora tais efeitos sejam descritos na literatura, os mecanismos precisos que fundamentam as consequências a longo prazo do uso crônico de opióides no período neonatal não foram completamente investigados Morphine exposure in early life increases nociceptive behavior in a rat formalin tonic pain model in adult life. Rozisky JR, Medeiros LF, Adachi LS, Espinosa J, de Souza A, Neto AS, Bonan CD, Caumo W, Torres IL. Brain Res. 2011 Jan 7;1367:122-9 ARTIGO INTEGRAL! 2011

49 Considerando a relevância do tema, o objetivo deste estudo foi investigar se o uso repetitivo da morfina no início da vida (1 vez ao dia por 7 dias em ratos de 8 dias de vida) altera a dor neurogênica e inflamatória no curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60). Os autores usaram o teste da formalina para investigar os possíveis mecanismos envolvidos nestas alterações.

50 O grupo da morfina mostrou nenhuma mudança na resposta nociceptiva em P16, mas em P60 e P30, a resposta nociceptiva resposta foi aumentada. O aumento da resposta nociceptiva foi completamente revertida pela ketamina, e parcialmente pela indometacina Estes resultados indicam que, a exposição à morfina no início da vida provoca um aumento na resposta nociceptiva na vida adulta. É possível que este limiar nociceptivo mais baixo é devido ao neuroadaptações em circuitos nociceptivos, tais como o sistema glutamatérgico

51 Tanto a dor neonatal e exposição de opióides são importantes fatores que podem influenciar nas vias sistema nervoso central e na sobrevivência celular No presente estudo, os autores demonstraram morte celular em cérebros de ratos neonatais submetidos a moderada e grave dor. Este dano provavelmente consiste em neuronal apoptose como mostrado na análise dos cortes histológicos cerebrais. A dor intensa também alterou a expressão das proteínas importantes no neurodesenvolvimento Effects of repetitive exposure to pain and morphine treatment on the neonatal rat brain. Dührsen L, Simons SH, Dzietko M, Genz K, Bendix I, Boos V, Sifringer M, Tibboel D, Felderhoff-Mueser U. Neonatology 2013;103(1):35-43 2013

52 Opióides parecem ter efeitos diferentes, na presença ou ausência de dor. Em estudos com roedores, onde os animais com certeza estavam com dor, a morfina impediu algumas mudanças no sistema nociceptivo neonatal causada pela dor NO ENTANTO: na ausência de dor, os opióides têm sido mostrados neurotóxicos e podem prejudicar o desenvolvimento cognitivo e comportamental

53 O presente estudo mostrou que o uso contínuo do fentanil não diminuiu a nível clínico, dor prolongada como medida pela Escala EDIN durante a ventilação mecânica nos RN <=32 semanas de idade gestacional comparado com o grupo placebo; O resultado do presente estudo mostraram efeitos estatísticos e clinicamente significativos da infusão contínua de fentanil nos escores PIPP de dor aguda, mas não nos escore EDIN (dor prolongada) durante os primeiros 3 dias de tratamento. Em termos de parâmetros de segurança, os resultados do presente estudo indicam que em comparação com o grupo placebo, o grupo fentanil teve uma maior proporção de pacientes que necessitou de ventilação mecânica aos 7 dias de vida, bem como uma maior duração de ventilação mecânica ; Além disto, a pressão média das vias aéreas pressão durante a ventilação mecânica convencional foi mais elevada no grupo do fentanil. Estes dados estão de acordo com resultados apresentados na literatura; Um estudo anterior de um pequeno número de RN com 26-36 semanas em ventilação mecânica relatou maiores taxas de ventilação (maior pressão inspiratória máxima e maior PEEP) nos recém-nascidos tratados com infusão contínua de fentanil em comparação com aqueles que receberam placebo Efic á cia e seguran ç a da infusão cont í nua de fentanil para o controle da dor em rec é m- nascidos pr é -termos em ventila ç ão mecânica Ancora G, Lago P, Garreti E et al (It á lia). Apresenta ç ão: Diego Lago Pach á, Gustavo Henrique Valadares, Paulo R. Margotto 2015

54 A maior necessidade de suporte respiratório em crianças que receberam fentanil pode estar relacionado com o efeito de fentanil em centros respiratórios do tronco cerebral,diminuindo o drive respiratório e a resistência das vias aéreas; Além disso, as crianças recebendo fentanil alcançaram alimentação enteral plena e apresentaram a primeira eliminação de mecônio de mecônio mais tarde do que os do grupo placebo, confirmando a diminuição motilidade gastrintestinal e produção de secreção ; Com base nos achados do presente estudo, os autores sugerem que são preferidos doses em bolus de fentanil em recém-nascidos prematuros quando a ventilação é de curta duração; Bolus deve ser administrado antes de grandes procedimentos dolorosos e, quando o escore EDIN for> 6; bolus pode ser repetido a cada 2-4 horas, assim que recomendado; Este regime terapêutico pode ser inadequado para os pacientes que necessitam de ventilação de maior duração (por exemplo, síndrome do desconforto respiratório grave, recém-nascidos termo com hipertensão pulmonar, cirurgia major); nestes casos, considerar o uso de infusão contínua de fentanil.

55 Em conclusão, a falta de redução dos escores de dor prolongada e maiores efeitos colaterais associados com infusão contínua de fentanil não suportam o uso rotineiro deste tratamento nos recém- nascidos pré-termos ventilados; Bolus de fentanil antes de procedimentos invasivos ou em função dos escores de dor tem a mesma eficácia e são mais seguros do que a infusão contínua e pode ser recomendada em tais casos; Uma importante limitação desta abordagem é que a medição da dor não é universalmente implementado na UTIN, e o padrão-ouro de medida da dor nestes neonatos ainda tem de ser definido.

56 Foi observado que os opióides podem ter um impacto negativo no crescimento e desenvolvimento cerebral, incluindo efeitos antiproliferativo e apoptótico. No entanto, há uma escassez de dados sobre os resultados do desenvolvimento neurológico de prematuros expostos ao fentanil. No presente estudo, utilizando imagens de ressonância magnética na idade gestacional média pós-concepção de 37,6 semanas (+/- 1,8 semanas) os autores mostraram associação entre doses cumulativas de fentanil e hemorragia cerebelar (mesmo após ajustes para a idade gestacional, Apgar, escore CRIB, PCA requerendo tratamento, exposição à inotrópico e a hidrocortisona: OR: 2,1 ( (IC) a 95%: 1,1-4,1-p = 0,002), assim como morte após correção para o tempo de internação (OR:2,1 com IC a 95% de 1,2-3,9-P<0,01). Houve correlação entre alta dose cumulativa de fentanil e DIMINUIÇÃO do diâmetro cerebelar (r = 0,531, p < 0,001). Portanto, a exposição ao fentanil foi associado com aumento do risco de lesão cerebelar e com diminuição de tamanho do cerebelo de maneira dose-dependente, mesmo após controle de variáveis de confusão. Nos links, discutimos o uso rotineiro de fentanil em todos os RN intubados: os opióides nos RN em ventilação mecânica devem ser usados seletivamente, quando indicado pelo julgamento clínico e pelas avaliações dos indicadores de dor e somente após a estabilização do paciente. O uso contínuo de fentanil não diminuiu a nível clínico, dor prolongada, além do aumento do tempo de ventilação mecânica e da necessidade de maiores parâmetros, segundo estudo de Ancora G et al (2015). O uso de opióides na ausência de dor têm sido mostrados neurotóxicos e podem prejudicar o desenvolvimento cognitivo e comportamental. Outras drogas, como paracetamol endovenoso, tem mostrado diminuição significativa no uso de morfina após a introdução de paracetamol endovenoso precoce em prematuros extremos. É importante que saibamos avaliar as consequências clínicas de tudo o que fazemos, pois tratamos de cérebros na UTI Neonatal, principalmente relacionadas com a precoce administração de opióides. Lesão cerebral e desenvolvimento em prematuros expostos ao fentanil Autor(es): Mcpherson C, Haslam M, Pineda R et al. Apresenta ç ão:Camila da Gama, J ú lia de Souza, Rafaella Britto, Paulo R. Margotto 2015

57 O mecanismo de ação do paracetamol como analgésico permanece controverso. O paracetamol pode ter efeitos centrais, mediados através de vias serotoninérgicas e tem um influência metabólica ativa nos receptores canabinóides. Pode também inibir a síntese de prostaglandina no SNC. O Paracetamol tem um efeito sobre o óxido nítrico, um neurotransmissor espinhal potencialmente envolvido na nocicepção. Paracetamol endovenoso diminui o requerimento de morfina nos Rec é m- nascidos muito prematuros Antti H ä rm ä ; Outi Aikio,; Mikko Hallman,; Timo Saarela (Finlândia). Apresenta ç ão:Ane J. R. Wachholz Marcella S. Barra, Paula A. C. Nascimento, Paulo R. Margotto 2015

58 O paracetamol endovenoso pode ser uma eficiente medicação para a dor para bebês prematuros, logo após o nascimento. No entanto, o estudo tem limitações (análise retrospectiva de uma coorte antes e após a introdução na prática clínica do paracetamol endovenoso ). O alívio da dor pode afetar a interpretação dos sintomas, mesmo quando são utilizadas as escalas de dor. Os autores concluem que houve uma diminuição significativa no uso de morfina após a introdução de paracetamol endovenoso precoce de prematuros extremos. Paracetamol pode ser analgésico eficiente, com muito baixa toxicidade e poucos efeitos secundários. Ensaios clínicos randomizados são necessários para estabelecer a eficácia e segurança.

59 Portanto.... É importante que saibamos avaliar as consequências clínicas de tudo o que fazemos, pois tratamos de cérebros na UTI Neonatal, principalmente relacionadas com a precoce administração de opióides. Os estudos finlandês de Antti Härmä et al (2015) e de Rozisky JR et al da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (2011) sugerem a necessidade de um novo projeto de agentes que podem alterar as mudanças neuroplásticas induzidas pelos opiáceos A exposição à morfina no início da vida provoca um aumento na resposta nociceptiva na vida adulta! Paulo R. Margotto

60 UTI NEONATAL: SALA DE INTENSO DESENVOLVIMENTO CEREBRAL! ME RESPEITEM! Só temos um cérebro! Pense agora em tudo isso... Vou ficar de olho!...amanhã serei um adulto!Quero ser feliz! Na UTI Neonatal cuidamos de cérebros! Margotto, PR

61 -O Cuidado Intensivo é uma experiência dolorosa com repercussões no amanhã para o RN prematuro -Devemos estar atentos ao intenso desenvolvimento cerebral que está ocorrendo nestes prematuros Devemos ser facilitadores nesta difícil travessia: -ser menos invasivos -propiciar ambiente sem ruído, sem luz excessiva -menos agressivos nas drogas A DIFERENÇA ESTÁ NO AMANHÃ: SÃO INDIVÍDUOS COM POTENCIAL DE 70-80 ANOS DE VIDA! Margotto, PR

62 Internato Pediatria (Universidade Católica de Brasília):Ddas, Nayara, Ana Carolina, (Dr. Paulo R. Margotto),Rafaella, Júlia, e Camila (16/2/2016)

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