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PublicouVictor Gabriel Azambuja Quintanilha Alterado mais de 7 anos atrás
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Câncer de Bexiga Doença não músculo invasiva. Alternativas ao tratamento com BCG Leopoldo Alves Ribeiro Filho ICESP - FMUSP
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Câncer de Bexiga História Natural Steinberg et al, Urology, 2002 Superficial (80%) Invasivo (20%) Recidiva 70 – 80% Progressão 15 - 30%
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Câncer de Bexiga História Natural T / GrauProgressão % Ta 9 T1 28 G112 G239 G350 Gupta, Scan J Urol, 2008
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Objetivos Sobrevida Recidivas Progressão
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Quimioterapia Mitomicina C, Thiotepa, Doxorubicina, Epirubicina, Gemcitabina, Docetaxel Imunoterapia BCG (Mycobacterium bovis atenuado) Alfa-interferon, IL-2, TNF
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante BCG (Bacillus Calmette-Guerin) –1908 – inicio das pesquisas com BCG para TB –1922 – primeira aplicação da vacina –1972 – BCG intra-vesical – estudos de Morales –1976 – publicação de Morales
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Metánalise – 11 estudos 1421 pacientes BCG X 1328 pacientes – MMC
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Porena, Urol Int, 2008 BCG gemcitabina
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Câncer de Bexiga Recidiva após 1 ou 2 x cursos de BCG intravesical Nadler et al J. Urol. 1994; 152:367-373 % de Pacientes Tempo para recidiva (anos) Após 1 curso Após 2 cursos after first course of BCG after second course of BCG 0123 4 56 7 8 10119 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Lesão única Baixo grau BCG Quimio instilação única Quimio x BCG Lesões múltiplas recidivas Baixo grau T1G3 / CIS Alto grau
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Câncer de Bexiga Falha do BCG - Conceito International Bladder Cancer Group BCG refratário EAU Progressão para T2, persistência G3, CIS BCG resistente BCG relapso BCG intolerante progressão Recidiva com melhora Não levam em consideração a indicação ou o esquema prévio de BCG Babjuk, 2011 O’Donnell, 2006
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Câncer de Bexiga Falha do BCG T1G3 Resposta ao BCG intra-vesical completa incompleta Risco de progressão 20% 50%
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Câncer de Bexiga Falha do BCG Recidiva submucosa na bexiga 40% evoluem com tumores de trato alto em 15 anos 39% de recidiva na próstata em 15 anos Herr et al., J Urol 1999 Dalbagni et al., Eur Urol 2010
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Câncer de Bexiga Risco aumentado de falha do BCG sexo feminino e idosos multifocalidade CIS (particulamente na uretra prostática) invasão linfovascular Recidiva na cistocopia de controle de 3 meses Profundidade de invasão da lâmina própria Fernandez-Gomez, 2008
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical na falha do BCG Falha BCG 2 a Indução com BCG 50 % de resposta 35%(>2anos) < 20% de sucesso 3 a Indução com BCG Catalona, 1987 O’Donnell, 2006 Podemos repetir uma 2 a indução com BCG
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Fármaco-cinética do urotélio –não-absortivo –capacidade de difusão relativamente baixa –concentração tecidual da droga inversamente proporcional à espessura da parede. Fatores relacionados à eficácia –Urina residual– diurese –Dose– tempo de contato –pH urinário
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Câncer de Bexiga Racional para o tratamento sequencial Urotélio normal Tumor primário O tumor urotelial é um mosaico – várias clones coexistem
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Câncer de Bexiga gemcitabina –ASCO 2002: Gemcitabina intravesical –18 pacientes (inclusive refratários BCG que recusaram cistectomia) –50 % respostas completas –AUA 2014: Gemcitabina intravesical na falha do BCG (n=41) –2g / 1x por semana por 6 semanas –50% - livres de recidivas em 1 ano e 30% em 5 anos Fiorito, AUA, 2014 MP56-18 Dalbagni, JCO, 2002
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Possibilidades de otimização da aplicação –permeabilidade passiva - atual –agentes que alteram a permeabilidade –métodos físicos –métodos químicos
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Câncer de Bexiga Iontoforese (EMDA) Stasi, Laancet, 2011 Eletrodo Solução De Mitomicina C (electromotive drug administration)
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Câncer de Bexiga Iontoforese (EMDA) Stasi, Lancet, 2011 Difusão Passiva Pouca penetração tecidual
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Câncer de Bexiga Iontoforese (EMDA) Stasi, Lancet, 2011 Iontoforese Aumento considerável da penetração tecidual 7x
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Câncer de Bexiga Iontoforese (EMDA) Stasi, Lancet, 2011 EMDA por 30min pré-RTU – melhor reposta EMDA pré – RTUB (38%) MMM C passiva pós – RTUB (59%) Apenas RTUB (64%) Tempo em meses Intervalo livre de recidivas
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Câncer de Bexiga hipertermia (Synergo) Witjes, Worl J Urol, 2009 Aquecimento da bexiga a 42º C radiofrequência Boa sinergia com epirubicina, E09, mitomicina, porém menor com gemcitabina N = 51 pts com CIS resposta completa : 45 seguimento: 22 m recidiva: 49% cistectomia: 5
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Câncer de Bexiga hipertermia (Synergo) Arends, Eur Urol, 2016 Hipertermia – altera a permeabilidade das membranas celulares, desnatura proteinas citoplasmáticas e fragmenta o DNA
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Câncer de Bexiga hipertermia (Synergo) Arends, Eur Urol, 2016 BCG X Quimio hipertermia BCG (64%) Hipertemia +MMC (78%) Prospectivo randomizado – 2002 – 2012 190 pacientes – seguidos por 2 anos
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Câncer de Bexiga Photodynamic therapy (PDT ) Waidelich, J Urol, 2001
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Câncer de Bexiga imunoterapia Auon, Immunotherapy, 2015
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante microesferas BCG recombinante nanopartículas lipossomos vetores virais anticorpos
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Câncer de Bexiga Instilação de Micro RNA – 146 intravesical Inamoto, Oncotarget, 2015 Racional : baixos níveis de micro RNA – 146 em tumor de bexiga Queda de 76% no volume tumoral Ganho de sobrevida de > 30%
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Câncer de Bexiga Tratamento intravesical adjuvante Sun # abstract 1136, AUA 2013 Urine beta defensin – 1 ( hBD-1) inibidor tumoral secretado pelo urotélio novo gene supressor tumoral ( 2003) proteção contra bactéria, fungos e vírus obtida da urina de humanos ativa contra células de tumor de bexiga em cultura
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Câncer de Bexiga aziridinylquinona Vacina subcutânea com peptídeos + BCG –M phase phosphoprotein 1 (MPHOSPH1) and DEP domain containing 1 (DEPDC1) -133 pts. RFS rates em 2 anos - 74.4 % Obara, AUA 2014
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Câncer de Bexiga Falha do BCG tempo Cistectomia Imediata Cistectomia Precoce Cistectomia Tardia Cistectomia ATRASADA! diagnósticoBCG Tumor músculo- invasivo QTIV Resgate Até quando insistir nas terapias intra-vesicais? Harry W. Herr, MSKCC
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falha ao BCG – sinal de mau prognóstico Gemcitabina intravesical como alternativa Quimiotermoterapia – superior ao BCG Novas tecnologias promissoras Cistectomia ainda como padrão ouro Câncer de Bexiga Fatores epigenéticos Conclusões
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