Qual o Melhor Tratamento da Doença Superficial Refratária ao BCG quando Cistectomia Não é Opção ? Guilherme Godoy TiSBU – SP Professor Assistente Divisão.

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2 Qual o Melhor Tratamento da Doença Superficial Refratária ao BCG quando Cistectomia Não é Opção ? Guilherme Godoy TiSBU – SP Professor Assistente Divisão de Uro-Oncologia Scott Department of Urology Baylor College of Medicine

3 Conflito de Interesse Nada a declarar

4 BCG -Padrão para Ta-1 alto grau e/ou Tis - Indução (6 sem consecutivas) > RTU apenas (NE 1A) -Re-indução  reposta completa em 10-22% adicionais (NE 3) -Recorrência > 1 ano após resposta completa  pode re-induzir -Porém, CIS persistente depois de 2 induções não deve ser re-induzido (NE 2B) - Manutenção (3 sem, 3, 6 e q6m por 3 anos)  RFS e PFS (SWOG 8507, NE 1B) -Resultados de ~80% e 50% de sobrevida livre de doença em 2 e 5 anos, respectivamente -EORTC 30962  3 anos de manutenção em doença de alto grau (NE 1A) -BCG melhor do que MMC ou gemcitabina, mas somente quando manutenção é utilizada (NE 1A e 1B) Lerner SP et al, Bl Cancer 2016

5 BCG – benefício da manutenção – SWOG 8507 Lamm DL et al, J Urol 2000

6 BCG - definições -Falha à primeira indução = Falha do BCG ( BCG Failure) -Recorrência após indução+primeira instilação da manutenção ou aqueles que nunca tiveram resposta completa dentro de 6 meses = BCG Não-Responsivo ou BCG Refratário ou BCG Resistente -Recorrência com T1 alto grau após 1 indução = BCG Não-Responsivo -Efeitos colaterais impedem continuidade do tratamento = BCG Intolerante -Recorrência após 6 meses de resposta completa = BCG recorrente (BCG relapse) -Falha ao BCG  Recomendação padrão é Cistectomia radical com linfadenectomia pélvica Lerner SP et al, Bl Cancer 2016 Kamat AM et al, Lancet 2016

7 Novas definições -BCG intolerante (??) -BCG refratário ou resistente**- BCG não-responsivo -falha ao BCG** -BCG recorrente* -“5 + 2” = Duas induções ou uma indução e um ciclo de manutenção Kamat AM et al, Lancet 2016 Lerner SP et al, Bl Cancer 2015

8 Alternativas da Terapia Intravesical – Valrubicina Dinney CPN, Greenberg RE, and Steinberg GD, Urol Oncol 2013

9 Alternativas da Terapia Intravesical – Valrubicina Dinney CPN, Greenberg RE, and Steinberg GD, Urol Oncol 2013

10 Alternativas da Terapia Intravesical – Repetir BCG ± IFN α -2b Portillo MJA et al, Arch Esp Urol 1995 Joudi FN et al, Urol Oncol 2006

11 Alternativas da Terapia Intravesical – Mitomicina-C (MMC) -Regime optimizado: diluído em 20mL vs. 40mL, bicarbonato de Na, desidratação, cateterismo prévio ITT Au JL et al, J Natl Cancer Inst 2001

12 Alternativas da Terapia Intravesical – MMC + hipertermia/ EMDA Witjes AJ et al, World J Urol 2009 Di Stasi JM et al, Lancet Oncol 2011

13 Alternativas da Terapia Intravesical – Gemcitabina - SWOG 0353 (RFS and OS) Di Lorenzo G et al, Cancer 2010 Skinner EC et al, J Urol 2013

14 Alternativas da Terapia Intravesical – Doublets – Gem+MMC Lightfoot AJ et al, Urol Oncol 2014

15 Alternativas da Terapia Intravesical – Docetaxel Barlow LJ et al, J Urol 2013 McKiernan JM et al, J Clin Oncol 2006

16 Alternativas da Terapia Intravesical – NAB Paclitaxel McKiernan JM et al, J Urol 2014

17 Alternativas da Terapia Intravesical – Terapia trimodal - Único estudo positivo para T1 alto grau - RTU máxima  radioterapia + quimioterapia (sensitizante: 5-FU, cisplatin, carboplatin) Weiss C et al, J Clin Oncol 2006

18 Alternativas de Terapia Intravesical – Estudos clínicos -Europeu BOOST + American (SWOG) PRIME – BCG intradérmico + BCG intravesical -Mycobacterium cell wall-DNA complex (MCNA) -Check-point inhibitors -Viccinium -Terapia genética (vetor adenovírus com IFN) -Terapia trimodal em T1 alto grau – RTOG/NRG

19 Alternativas de Terapia Intravesical Reindução com BCG ou BCG+IFNα-2b Falha ao BCG: Procurar doença extravesical Gemcitabine Docetaxel Gem+MMC MMC Valrubicina Cistectomia Radical BCG não-responsivo Cistectomia Radical MMC hipertermia MMC EMDA NAB-Paclitaxel Gem+Docetaxel Terapia Trimodal Estudos clínicos Cistectomia Radical

20 Conclusões -BCG ainda é a melhor forma de terapia intravesical para doença não músculo-invasiva de alto grau -Falha (não-resposta) ao BCG é uma situação de risco para progressão de doença e cistectomia radical dever ser sempre aconselhada -Único tratamento aprovado pelo FDA  Valrubicina (CIS somente) -Tratamentos intravesicais alternativos geralmente empregados por uma ou duas tentativas -Fiquem de olho  espaço saturado de estudos clínicos com novas drogas promissoras

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