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Internato de Ginecologia Wesley Küster 10º Período.

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1 Internato de Ginecologia Wesley Küster 10º Período

2 O câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres. O Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC) Representa 15% a 20% das neoplasias de mama. Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine Nov ; 363:

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4 Carcinoma in situ: Ductal Lobular Carcinoma Infiltrante: Ductal Lobular Mucinoso Inflamatório...

5 Célula Luminal Célula Mioepitelial Membrana Basal Estroma Intralobular Designer: Wesley Küster Lóbulo / Ducto Mamário

6 luminal A: expressão de RE, RP e Ki-67 =14%; HER- 2 negativo luminal B: RE e/ou RP positivo (s); Ki-67 > 14%; HER-2 negativo HER-2: RE e/ou RP negativo; HER-2 positivo Basal-símile: RE, RP e HER-2 negativos; EGFR e/ou citoqueratina 5 positivo. Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes. Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, et al. Breast Care (Basel). 2011;6(4):

7 Ausência de receptor de estrogênio Ausência de receptor de progesterona Ausência de receptor de HER-2 ( Receptor semelhante ao fator de crescimento de epidérmico) Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine Nov ; 363:

8 Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas; Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Breast Cancer Res. 2007;9(5):R65.

9 BRCA 1 e 2 Supressores Tumorais Codificam proteínas envolvidas no reparo de DNA Mutação envolvida no tumores de mama hereditários (90%) 90% dos pacientes com essa mutação são fenotipicamente triplo-negativo Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: a new direction for BRCA and triple-negative breast cancer? Plummer R. Breast Cancer Res Aug 16;13(4):218.

10 ReceptoresTriplo NegativoBasal SimileBRCA 1 Mutado Estrogênio-Geral –Geral - Progesterona--Geral – HER-2-Geral - EGFRFreqüente +Geral + CK5 ou CK17Freqüente ++Geral + Ciclina EFreqüente +Geral + Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine Nov ; 363:

11 Schematic illustration of overlap among triple negative breast cancer (TNBC), basal-like, and BRCA1-related tumors

12 15% a 20 % dos tumores de mama Mulheres jovens, habitualmente antes da menopausa. Ascendência africana Ascendência hispânica ( EUA) Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine Nov ; 363:

13 Fatores de Risco: Menarca precoce Primeira gravidez precoce Aumento da paridade Diminuição do aleitamento materno IMC elevado Baixo nível socioeconômico Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options; Gucalp A, Traina TA; Chemother Res Pract. 2011;2011:

14 O Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC) têm o pior prognóstico. É o mais agressivo das neoplasias de mama, observando alta tendência a disseminação precoce Há rompimento da correlação seqüencial Tamanho do tumor comprometimento linfonodal metástases sistêmicas Platinun-based chemoterapy in triple negative breast cancer; Eckstein N, Haas B; Dtsch Med Wochenschr Feb ;137(7):333-6.

15 Maior recorrência de recidiva nos três primeiros anos e morte nos cinco primeiros anos. Recidivas além dos cinco anos são menos comuns Recidiva a distância ocorre em 33,9% Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Pal SK, Childs BH, Pegram M. Breast Cancer Res Treat Feb;125(3):

16 Fator TempoTriplo Negativo Outros CAs Mama Médio até a Morte4,2 anos6 anos Morte relacionado a neoplasia após o diagnóstico 10 anos18 anos Médio para recidiva a distância2,6 anos5 anos Máximo para recidiva8 anos17 anos Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, et al. Clin Cancer Res Aug 1;13(15 Pt 1):

17 Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival. Hudis C A, Gianni L The Oncologist 2011;16:1-11 ©2011 by AlphaMed Press

18 Mamografia: Presença de lesão em massa, com bordas lisas Geralmente sem presença de calcificações Geralmente sem presença de margens espiculadas USG: Ausência de halo ecogênico TC: Maior captação de contraste TNBCs são menos prováveis de ser detectado por qualquer exame de imagem (36% vs 18,6%) Maior chances de se apresentar entre mamografias regulares Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women. Yang WT, Dryden M, Broglio K, et al. Breast Cancer Res Treat Oct;111(3):

19 Define prognóstico dos pacientes com TNBCs Pacientes com TNBC geralmente desenvolvem metástases viscerais Sobrevida média de 13 meses após diagnóstico metastático Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine Nov ; 363:

20 Triple-negative cancer Non-triple-negative cancer Brain 30% Lung 40% Bones 10% Liver 20% 10% 20% 30% 40% Figure 2. Sites of First Distant Recurrence in Cases of Metastatic Triple- Negative Breast Cancer as Compared with Non–Triple-Negative Breast Cancer. Current Concept: Triple- Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine Nov ; 363:

21 Metástases Cerebrais Fatores de Risco: Mulheres Jovens Receptores hormonais negativos Aproximadamente 30% Ocorrência relativamente precoce Sobrevida média após diagnostico é de 3 meses Responsável por 24% das recidivas Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases ; Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Ann Oncol Apr;20(4):621-7

22 Cirúrgico, Radioterapia e Quimioterapia Base do tratamento é a Poliquimioterapia TNBCs apresentam melhor resposta a quimioterapia Não responsivo a hormonioterapia ou inibidores da HER-2 (Transtuzumab) Maior taxa de resposta patológica completa (PCR) neoadjuvante, tendo a PCR valor preditivo Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors; Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. J Clin Oncol Mar 1;24(7):

23 Medicações usadas habitualmente para tratar o câncer de mama: I. CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5- fluorouracil) II. CAF (ciclofosfamida, adriamicina e 5- fluorouracil) III. CEF (ciclofosfamida, epirrubicina e 5- fluorouracil) Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J Jan-Feb;16(1):53-61.

24 Taxanos Docetaxel e Paclitaxel Há aumento da PCR em alguns estudos de até 100% com a adição de taxanos Redução dos indíces de recorrência Se houver alterações no BRCA-1, há diminuição da resposta dpos TNBCs aos Taxanos Não há alterações na resposta quando há metastase instalada Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J Jan-Feb;16(1):53-61.

25 Platinas Cisplatina e Carboplatina Estudos demonstram que pode ser usado como agente único na terapia neoadjuvante (PCR médio de 30%) Tumores com Mutação no BRCA1 são mais sensíveis. (PCR 70% como agente único neoadjuvante) Ensaios clínicos em pacientes metastáticos tem demonstrado superioridade das platinas aos esquemas convencionais. Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J Jan-Feb;16(1): Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Breast Cancer Res Treat May;115(2):359-63

26 Agentes antiangiogênicos Bevacizumab Portadores de TNBCs possuem maior expressão de VEGF (Fator de crescimento endotelial vascular) Utilizado em associação a quimioterapia neoadjuvante Estudos apontam maior PCR ( em média 15% ) quando a utilização do agente antiangiogênico. Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials. Amos KD, Adamo B, Anders CK. Int J Breast Cancer. 2012;2012:385978

27 Inibidores da PARP (Proteína envolvida no reparo do DNA) Inipibaribe Atuante em tumores com mutação do gene BRCA 1 e 2 Impede reparo do DNA mutante Aumento da apoptose Potencializa os efeitos dos quimioterapicos. Aumento da taxa de sobrevida global Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer ; O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al. N Engl J Med Jan 20;364(3):

28 Inibidores do EGFR (Receptor do fator de crescimento epitelial) Cetuximab – Anticorpo Monoclonal Expressão de EGFR estão associados a menor sobrevida 60% dos TNBCs possuem receptor Não há ação quando atuando sozinho Gefitinib com carboplatina e docetaxel (Apresentam alta sinergia), com melhora da taxa de resposta. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Ann Oncol May;20(5):862-7.

29 Constitui um importante desafio clínico Falta consenso para tratamento desse subgrupo de tumores A identificação de outros biomarcadores é necessário para prever a resposta aos tratamentos específicos e melhorar ainda mais as estratégias de tratamento, seja através de novas opções de quimioterapicos ou no futuro com terapias alvo.

30 O médico deve estar atento para a falta de associação entre o tamanho do tumor e positividade do linfonodo sentinela, com a tendência a desenvolver metástases viscerais, no início do curso da doença e altas taxas de recorrência distal.

31 Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine Nov ; 363: Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes. Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, et al. Breast Care (Basel). 2011;6(4): Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas; Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Breast Cancer Res. 2007;9(5):R65. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: a new direction for BRCA and triple-negative breast cancer? Plummer R. Breast Cancer Res Aug 16;13(4):218. Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options; Gucalp A, Traina TA; Chemother Res Pract. 2011;2011: Platinun-based chemoterapy in triple negative breast cancer; Eckstein N, Haas B; Dtsch Med Wochenschr Feb ;137(7): Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Pal SK, Childs BH, Pegram M. Breast Cancer Res Treat Feb;125(3): Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, et al. Clin Cancer Res Aug 1;13(15 Pt 1): Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women. Yang WT, Dryden M, Broglio K, et al. Breast Cancer Res Treat Oct;111(3):

32 Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases ; Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Ann Oncol Apr;20(4):621-7 Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors;Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. J Clin Oncol Mar 1;24(7): Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J Jan-Feb;16(1): Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Breast Cancer Res Treat May;115(2): Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials. Amos KD, Adamo B, Anders CK. Int J Breast Cancer. 2012;2012: Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer ; O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al. N Engl J Med Jan 20;364(3): Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Ann Oncol May;20(5): Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival. From Kim K, Lee E, Lee J et al.; Korea Breast Cancer Society. Clinicopathologic signature of TNBC patients with good prognosis. Paper presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2009; December 15

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