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BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/2008 17ª aula teórica Fosforilação oxidativa II 19-11-07 Capítulo 18 – Stryer, Biochemistry, 5ª edição.

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1 BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/ ª aula teórica Fosforilação oxidativa II Capítulo 18 – Stryer, Biochemistry, 5ª edição

2 Objectivos  Descrever a síntese de ATP e explicar o envolvimento da força protomotriz (Teoria quimiosmótica)  Analisar os mecanismos de controlo da fosforilação oxidativa  Explicar o efeito de inibidores e desacopladores da cadeia respiratória mitocondrial  Avaliar a formação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e stresse oxidativo

3 Molecular Cell Biology (CRM)

4

5 Utilização do gradiente protónico para a síntese de ATP Espaço intermembranar Potencial membrana mitocondrial (  m ) elevado (-180 mV) Gradiente de protões + Potencial eléctrico  Força ‘proto-motriz’

6 Teoria Quimiosmótica Fluxo de H +   pH (gradiente H + ) e  m = potencial MIT (gradiente eléctrico) FADH 2 UQH H +

7 Síntese de ATP (ATP sintetase) Os H + fluem para a matriz via F 0  rotação de c e alteração conformacional de F 1 ()  síntese de ATP

8 Síntese de ATP: Rotação de c (F 0 ) – fluxo H + + Alteração conformacional  de  associada a  (  ) Síntese de ATP (F 1 ): Produção de 3 ATP por cada volta completa da subunidade 

9 Síntese de ATP Translocase ATP/ADP (= ANT) Sistema da fosfato translocase: simporte de H 2 PO 4 - e H + para a matriz Para a produção de 1 ATP são transportados 4H + para a matriz 3

10 Molecular Cell Biology (síntese ATP)

11 O consumo de oxigénio depende da presença de ADP

12 Produção de ATP após oxidação de NADH e FADH 2 Síntese de 1 ATP (ATPsintetase): 3 H + voltam à matriz Simporte H 2 PO 4 - /H + : 1 H + volta à matriz 4 H + / 1 ATP 1 FADH 2  8 H + na matriz 8/4  fluxo de 2 ATP/FADH 2 1 NADH  12 H + na matriz 12/4  fluxo de 3 ATP/NADH Se 1 FADH 2  6 H + na matriz 6/4  fluxo de 1,5 ATP/FADH 2 Se 1 NADH  10 H + na matriz 10/4  fluxo de 2,5 ATP/NADH

13 Se “shuttle” NADH é malato/aspartato  > nº moléculas ATP (38) Oxidação completa da Glucose Síntese de ATP Glicólise  C. Krebs  Fosforilação oxidativa

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15 FCCP DNP (2,4-dinitrofenol) Desacopladores da CRM Proteínas desacopladoras UCP-(1-5)

16 Activação da UCP-1 e adaptação ao frio Proteínas desacopladoras (Termogenina) - hibernação, recém-nascidos, adaptação ao frio - UCP-1 (tecido adiposo castanho) - UCP-2; UCP-3 (músculo esquelético); UCP-4; UCP-5

17 Boudina et al., Physiology (2006), 21: Mitochondrial uncoupling: a key contributor to reduced cardiac efficiency in Diabetes Activação da UCP e eficiência cardíaca

18 Produção de radicais livres pela mitocôndria Inibidores da CRM Grazina M & Oliveira CR, Envelhecer Vivendo, 2001

19 ESPÉCIES REACTIVAS DE OXIGÉNIO (ROS) DEFESAS ANTIOXIDANTES STRESS OXIDATIVO MORTE CELULAR Glutatião peroxidase Glutatião reductase Catalase Superóxido dismutase GSH Vit C, E HO ● O 2 ● - H 2 O 2 …

20 Lesão de ácidos nucleicos lípidos proteínas Stresse Oxidativo ROS Antioxidantes DOENÇA DE ALZHEIMER Teoria dos radicais livres

21 Factores GenéticosFactores Ambientais ROS ROS Declínio da função mitocondrial ao longo da idade NEURODEGENERESCÊNCIA Teoria mitocondrial DOENÇA DE ALZHEIMER

22 CITOPATIAS MITOCONDRIAIS OU DOENÇAS DA CRM/OXPHOS Todas as células necessitam de ATP Diferentes tecidos com diferentes necessidades energéticas NÍVEL ENERGÉTICO CRÍTICO PARA O APARECIMENTO DA DOENÇA Münnich et al., 2001

23 Mitocôndria Central energética das células

24 Bibliografia Adicional Hidratos de carbono: - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.9 - McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.7 - Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 8 Glicólise, glicogenólise, via das pentoses: - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.15 - McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.8 - Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 7-8 PDH, TCA: - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.16 (até pág 588) - McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.9 - Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 6 Fosforilação oxidativa: - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap. 19, pp McKee, 3ª Ed, 2003, Cap. 10, pp Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 6 - Baynes JW, 2ª Ed, 2005, Cap. 8

25 BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/ ª aula teórica REVISÕES


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