Capítulo 18 – Stryer, Biochemistry, 5ª edição

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1 Capítulo 18 – Stryer, Biochemistry, 5ª edição
BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/2008 17ª aula teórica Fosforilação oxidativa II Capítulo 18 – Stryer, Biochemistry, 5ª edição

2 Objectivos Descrever a síntese de ATP e explicar o envolvimento da força protomotriz (Teoria quimiosmótica) Analisar os mecanismos de controlo da fosforilação oxidativa Explicar o efeito de inibidores e desacopladores da cadeia respiratória mitocondrial Avaliar a formação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e stresse oxidativo

3 Molecular Cell Biology 4.0 1602 (CRM)

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5 Utilização do gradiente protónico para a síntese de ATP
Potencial membrana mitocondrial (m) elevado (-180 mV) Gradiente de protões + Potencial eléctrico  Força ‘proto-motriz’ Espaço intermembranar

6 (gradiente eléctrico)
Teoria Quimiosmótica 3 H+ Fluxo de H+  pH (gradiente H+) e m = potencial MIT (gradiente eléctrico) FADH2 UQH2 2

7 Síntese de ATP (ATP sintetase)
Os H+ fluem para a matriz via F0  rotação de c e alteração conformacional de F1 ()  síntese de ATP

8 Síntese de ATP: Rotação de c (F0) – fluxo H+ +
Síntese de ATP (F1): Produção de 3 ATP por cada volta completa da subunidade  Síntese de ATP: Rotação de c (F0) – fluxo H+ + Alteração conformacional de  associada a  ()

9 Síntese de ATP Sistema da fosfato translocase:
simporte de H2PO4- e H+ para a matriz Para a produção de 1 ATP são transportados 4H+ para a matriz 3 Translocase ATP/ADP (= ANT)

10 Molecular Cell Biology 4.0 1603 (síntese ATP)

11 O consumo de oxigénio depende
da presença de ADP

12 após oxidação de NADH e FADH2
Produção de ATP após oxidação de NADH e FADH2 Síntese de 1 ATP (ATPsintetase): 3 H+ voltam à matriz Simporte H2PO4-/H+: H+ volta à matriz 4 H+/ 1 ATP 1 NADH  12 H+ na matriz 12/4  fluxo de 3 ATP/NADH Se 1 NADH  10 H+ na matriz 10/4  fluxo de 2,5 ATP/NADH 1 FADH2  8 H+ na matriz 8/4  fluxo de 2 ATP/FADH2 Se 1 FADH2  6 H+ na matriz 6/4  fluxo de 1,5 ATP/FADH2

13 Glicólise  C. Krebs  Fosforilação oxidativa
Síntese de ATP Glicólise  C. Krebs  Fosforilação oxidativa Oxidação completa da Glucose + 32 36 Se “shuttle” NADH é malato/aspartato  > nº moléculas ATP (38)

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15 Desacopladores da CRM FCCP DNP (2,4-dinitrofenol)
Proteínas desacopladoras UCP-(1-5)

16 Activação da UCP-1 e adaptação ao frio
Proteínas desacopladoras (Termogenina) - hibernação, recém-nascidos, adaptação ao frio UCP-1 (tecido adiposo castanho) UCP-2; UCP-3 (músculo esquelético); UCP-4; UCP-5

17 Activação da UCP e eficiência cardíaca
Mitochondrial uncoupling: a key contributor to reduced cardiac efficiency in Diabetes Boudina et al., Physiology (2006), 21:

18 Produção de radicais livres pela mitocôndria
Pi ADP I II III IV H+ ATP 2 e- NADH SUCCINATO Q C MEM MIM Matriz rotenona, amital Malonato 3-NP antimicina CN-, azida oligomicina H2O QH QH2 O2 O2.- H2O2 MnSOD Fe2+ .OH e- Sub-unidades MRC danificadas Catalase GSSG GSHR SeGlPx 2 GSH Falência Energética Morte Celular ONOO- .NO mtDNA G3P DHAP G3PDHm Inibidores da CRM Grazina M & Oliveira CR, Envelhecer Vivendo, 2001

19 ESPÉCIES REACTIVAS DE OXIGÉNIO (ROS) DEFESAS ANTIOXIDANTES
STRESS OXIDATIVO ESPÉCIES REACTIVAS DE OXIGÉNIO (ROS) DEFESAS ANTIOXIDANTES Glutatião peroxidase Glutatião reductase Catalase Superóxido dismutase GSH Vit C, E HO● O2●- H2O2 … MORTE CELULAR

20 Teoria dos radicais livres
DOENÇA DE ALZHEIMER Teoria dos radicais livres Antioxidantes ROS Stresse Oxidativo Lesão de ácidos nucleicos lípidos proteínas

21 Declínio da função mitocondrial ao longo da idade NEURODEGENERESCÊNCIA
DOENÇA DE ALZHEIMER Teoria mitocondrial Factores Genéticos Factores Ambientais ROS ROS Declínio da função mitocondrial ao longo da idade NEURODEGENERESCÊNCIA

22 CITOPATIAS MITOCONDRIAIS OU DOENÇAS DA CRM/OXPHOS
Todas as células necessitam de ATP Diferentes tecidos com diferentes necessidades energéticas NÍVEL ENERGÉTICO CRÍTICO PARA O APARECIMENTO DA DOENÇA Münnich et al., 2001

23 Central energética das células
Mitocôndria Central energética das células

24 Bibliografia Adicional
Hidratos de carbono: - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.9 McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.7 Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 8 Glicólise, glicogenólise, via das pentoses: - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.15 McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.8 Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 7-8 PDH, TCA: - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap.16 (até pág 588) McKee, 3ª Ed, 2003, Cap.9 Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 6 Fosforilação oxidativa: - Lehninger, 3ª Ed, 2000, Cap. 19, pp McKee, 3ª Ed, 2003, Cap. 10, pp Devlin TM, 4ª Ed, 1997, Cap. 6 Baynes JW, 2ª Ed, 2005, Cap. 8

25 BIOQUÍMICA I 1º ano de Medicina Ensino teórico 2007/2008
18ª aula teórica REVISÕES