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A mitocôndria, um catalisador do envelhecimento cerebral e da demência Paula I. Moreira Centro de Neurociências e Biologia Celular.

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1 A mitocôndria, um catalisador do envelhecimento cerebral e da demência Paula I. Moreira Centro de Neurociências e Biologia Celular

2 Balaban RS et al. Cell 2005; 120:483. A mitocôndria Low levels of ROS Signalling molecules

3 A mitocôndria e o envelhecimento

4 Factores Genéticos Processos de Degradação Processos de Reparação e Manutenção JovemIdoso Factores Ambientais Factores Energéticos Envelhecimento: declínio da adaptação ao stresse contínuo

5 Vantagens: Preservar memória / aprendizagem Desvantagens: Não se renovam Os neurónios são células pós-mitóticas

6 Agressão do Neurónio Lesão dos componentes intracelulares Reparação da lesão Neurónio SOBREVIVE Acumulação de lesões Neurónio MORRE MITOCÔNDRIA Juíz e Carrasco VIDAMORTE ATP ATP

7 A mitocôndria e as doenças neurodegenerativas Lin MT & Beal MF. Nature 2006;443:787. Alzheimers diseaseParkinsons disease Huntingtons disease Amyotrophic lateral sclerosis

8 Alteração da cadeia respiratória Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca 2+ Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Aumento da degradação por autofagia Estudos do nosso laboratório mostram que…

9 Alteração da cadeia respiratória Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca 2+ Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Aumento da degradação por autofagia ICR (% do controlo) idade (meses) *** $$ *** +++ $$$ && *** O ** +++ $$$ && *** Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449. Controlo 50 M A M A 1-40 Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -

10 Alteração da cadeia respiratória Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca 2+ Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Aumento da degradação por autofagia ATP/ADP (% do controlo) idade (meses) *** $ *** * * Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449. Controlo 50 M A M A 1-40 Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -

11 Alteração da cadeia respiratória Diminuição da capacidade para acumular Ca 2+ Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Aumento da degradação por autofagia Diminuição dos níveis de ATP Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449. m (-mV) Succinato 100 M Ca M Ca M Ca meses12 meses24 meses Succinato 50 M Ca M A Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -

12 Alteração da cadeia respiratória Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Aumento da degradação por autofagia Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca 2+ HNE HO-1CML ## *** # *** ### *** Densidade (% do controlo jovem) Alzheimer Controlo da mesma idade Controlo jovem *** ### * ** HNE HO-1 Densidade (% do controlo) Controlo Controlo + NMP Alzheimer Moreira PI et al., J Alzheimers Dis 2007;12:195. Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em fibroblastos de pele humana -

13 Alteração da cadeia respiratória Aumento da degradação por autofagia Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca 2+ Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio Mitocôndria Autofagossoma Lipofuscina M.E. Escala A = 0.2 m B,E = 1 m Escala B = 10 m M.L. A Alzheimer (80 anos) Moreira PI et al., 2007, J Neuropathol Exp Neurol 66:525. Moreira PI et al., 2007, Autophagy 3:614. Neurónio piramidal Estudos do nosso laboratório mostram que… - Estudos em tecido cerebral humano -

14 Concluindo… A mitocôndria é um alvo na doença de Alzheimer O envelhecimento é um factor de risco para a doença de Alzheimer Alteração da cadeia respiratória Aumento da degradação por autofagia Diminuição dos níveis de ATP Diminuição da capacidade para acumular Ca 2+ Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio A

15 Institute of Pathology Case Western Reserve University, USA - Mark A.Smith, PhD - Peggy Harris, MSc - Sandra Siedlak, MSc College of Sciences University of Texas at San Antonio, USA - George Perry, PhD - Gjumrakch Aliev, PhD Colaborações


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