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Novos Anticoagulantes Tromboembolismo Pulmonar UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA SERVIÇO DE PNEUMOLOGIA UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA SERVIÇO DE.

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1 Novos Anticoagulantes Tromboembolismo Pulmonar UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA SERVIÇO DE PNEUMOLOGIA UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA SERVIÇO DE PNEUMOLOGIA Prof. Dr. Thulio Marquez Cunha

2 Introdução TEP aguda complicação potencialmente fatal TVP 50% TVP aguda - TEP assintomático TEP – 60% tem TVP silenciosa “Desprendimento de um trombo formado no sistema venoso profundo que passa pelo coração direito e obstrui a artéria pulmonar ou um de seus ramos” TEP aguda complicação potencialmente fatal TVP 50% TVP aguda - TEP assintomático TEP – 60% tem TVP silenciosa “Desprendimento de um trombo formado no sistema venoso profundo que passa pelo coração direito e obstrui a artéria pulmonar ou um de seus ramos” TEVTVPTEP = + Arch Intern Med. 2000;160(2): Chest. 1999;116(4):903-8

3 Quadro Clínico Inespecífico Repercussões fisiopatológicas - depende:TamanhoLocalização Performance cardio-pulmonar Suspeita clínica: Quadro clínico compatível Identificação de um ou mais fatores de riscoInespecífico Repercussões fisiopatológicas - depende:TamanhoLocalização Performance cardio-pulmonar Suspeita clínica: Quadro clínico compatível Identificação de um ou mais fatores de risco J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

4 Quadro Clínico JAMA. 1970;214(12): Chest. 1991;100(3): Lancet. 1999;353(9162): Chest. 2006;130(6):

5 Fatores de Risco Tríade de Virchow: Frankfurt: Meidinger Sohn Estase Venosa Lesão Endotelial Hiper Coagulabilidade

6 Maiores (Risco Relativo = 5-20) Cirúrgicos Cirurgia abdominal ou pélvica de grande porte Prótese de quadril ou joelho Necessidade de UTI no pós-operatório Politraumatismo/trauma medular Obstétricos Gravidez a termo Parto cesáreo Puerpério Problemas de MMII Fratura AVC com paralisia de membros Malignidade Neoplasia abdominal ou pélvica Doença avançada/metastática Quimioterapia Imobilidade > 3 dias Hospitalização Institucionalização Trombofilias Deficiência de antitrombina Deficiência de proteína C Deficiência de proteína S Síndrome antifosfolipídeo Homozigose para fator V Leiden Homozigose para mutação do gene da protrombina Outros Evento embólico prévio J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

7 Menores (Risco Relativo = 2-4) Cardiovasculares Doenças cardíacas congênitas Insuficiência cardíaca congestiva Idade Tromboflebite superficial/varizes Cateter venoso central Estrogênios Anticoncepcional oral Terapia de reposição hormonal Trombofilias Heterozigose para fator V Leiden Heterozigose para mutação do gene da protrombina Hiper-homocisteinemia Outros Exacerbação da DPOC Deficiências neurológicas Doença maligna oculta Viagens prolongadas Obesidade Cirurgia por laparoscopia (por ex., colecistectomia J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

8 VariáveisPontos TVP ou TEP prévio+1,5 Cirurgia recente ou imobilização +1,5 Câncer+1 Hemoptise+1 FC > 100 bpm+1,5 Sinais de TVP+3 Diagnóstico alternativo menos provável +3 Probabilidade Clínica (3 níveis) Pontos Baixa (~10%)0-1 Intermediária (~30%)2-6 Alta (~65%)≥ 7 Probabilidade Clínica (2 níveis) TEP improvável0-4 TEP provável> 4 Probabilidade Clínica Escore de WELLS Ann Intern Med. 1998;129(12): Thromb Haemost. 2000;83(3):416-20

9 Algoritmo de TEP: Estáveis Suspeita de TEP Sinais clínicos de TVP US doppler MI (+) (-) TEV confirmada Probabilidade clínica TEP Wells ≤ 4 DD normal  TEP excluída Wells > 4 Angio CT MD (-) (+) TEP confirmada Wells ≤ 4 Wells > 4 US doppler MMII (-) (+) Angiografia (-) (+) J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

10 Tratamento Fase Aguda Heparina Não Fracionada X Heparina de Baixo Peso Molecular Escore Wells > 4 Até atingir RNI 2-3 (AVK) Heparina Não Fracionada X Heparina de Baixo Peso Molecular Escore Wells > 4 Até atingir RNI 2-3 (AVK)

11 Tratamento Fase Aguda HBPM x HNF Pelo menos tão eficaz > facilidade de administração Resultados favoráveis Mortalidade, Sangramentos graves HBPM x HNF Pelo menos tão eficaz > facilidade de administração Resultados favoráveis Mortalidade, Sangramentos graves Cochrane Database Syst. 2000;(2):CD Arch Intern Med. 2000;160(2):181-3

12 Tratamento Fase Aguda Heparina Não Fracionada: Ataque: 80 UI/kg Manutenção: 18 UI/kg IV (ajuste 6/6h) Heparina plasmática UI/ml ou TTPa entre 1,5-2,3 (B) Heparina de Baixo Peso Molecular: Enoxaparina: 1 mg/kg 12/12h / 1,5 mg/kg 1xdia Nadroparina: 90 UI/kg 12/12 h / 190 UI/kg 1xdia Dalteparina: 120 UI/kg 12/12 h / 200 UI/kg 1x/dia IR grave - > chance sangramentos (excreção renal) (C) TEP aguda não maciça: HNF ou com HBPM (A) Preferência à HBPM (A) Heparina Não Fracionada: Ataque: 80 UI/kg Manutenção: 18 UI/kg IV (ajuste 6/6h) Heparina plasmática UI/ml ou TTPa entre 1,5-2,3 (B) Heparina de Baixo Peso Molecular: Enoxaparina: 1 mg/kg 12/12h / 1,5 mg/kg 1xdia Nadroparina: 90 UI/kg 12/12 h / 190 UI/kg 1xdia Dalteparina: 120 UI/kg 12/12 h / 200 UI/kg 1x/dia IR grave - > chance sangramentos (excreção renal) (C) TEP aguda não maciça: HNF ou com HBPM (A) Preferência à HBPM (A) J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

13 HBPM:2x/diaX1x/diaHBPM:2x/diaX1x/dia Recorrência Mortalidade Hemorragia Cochrane Database Syt Rev 2005;(3): CD003074

14 Exames de Confirmação USG doppler de MMII Cintilografia de Ventilação-Perfusão Angiotomografia de Tórax Angioressonância Magnética de Tórax Angiografia Pulmonar USG doppler de MMII Cintilografia de Ventilação-Perfusão Angiotomografia de Tórax Angioressonância Magnética de Tórax Angiografia Pulmonar

15 Anticoagul. Longa Duração Antagonistas Vitamina K: Varfarina: 5-10 mg/dia por 3 dias, ajuste pelo RNI Femprocumona: > Meia-vida, Menos estudos Anticoagulantes orais: (A) Apenas após confirmação diagnóstica Iniciado junto com HNF ou HBPM (< tempo int.) RNI 2- 3 por 24 h – suspender heparina Reduzir recorrência TEV e ocorrência TEP fatal Antagonistas Vitamina K: Varfarina: 5-10 mg/dia por 3 dias, ajuste pelo RNI Femprocumona: > Meia-vida, Menos estudos Anticoagulantes orais: (A) Apenas após confirmação diagnóstica Iniciado junto com HNF ou HBPM (< tempo int.) RNI 2- 3 por 24 h – suspender heparina Reduzir recorrência TEV e ocorrência TEP fatal J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

16 Novos Anticoagulantes DabigatranRivaroxabanApixabanDabigatranRivaroxabanApixaban

17 DabigatranRE-COVERRE-MEDYRE-SONATERivaroxabanEINSTEIN-DVTEINSTEIN-DVT-EXTENDEINSTEIN-PEApixabanAMPLIFY-EXTDabigatranRE-COVERRE-MEDYRE-SONATERivaroxabanEINSTEIN-DVTEINSTEIN-DVT-EXTENDEINSTEIN-PEApixabanAMPLIFY-EXT

18 VIIa Xa IXa XIa XIIa Dabigatran Inibidor Direto da Trombina Fator Tissular Fator IIa (Trombina) II Dabigatran

19 Dabigatran (1274) X Warfarina (1265) 150 mg BID – 6 meses Randomizado, Duplo cego, Double-Dummy, Não Inferioridade, 228 centros/29 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP – 6 meses Segurança – Sangramento, SCA, Alt. hepática Dabigatran (1274) X Warfarina (1265) 150 mg BID – 6 meses Randomizado, Duplo cego, Double-Dummy, Não Inferioridade, 228 centros/29 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP – 6 meses Segurança – Sangramento, SCA, Alt. hepática NEJM 2009;361: RE-COVER

20 TEV Dabigatran 150 mg, BID Warfarina RNI 2-3 Anticoagulantes Parenterais Média - 9 dias 2.4%1.6% 2.1%1.9% TEV / Hemor 6 meses NEJM 2009;361: Warfarina Tempo no Alvo = 60%

21 NEJM 2009;361: Dabigatran = 150mg, BID HR = 1.1 ( ) RNI = 60% no alvo 2,1% 2,4% Recorrência TEV RE-COVER

22 NEJM 2009;361:

23

24 DW

25 1,6% 1,9% Hemorragia Grave 16,1% 21,9% Hemorragia HR = 0.82 ( ) HR = 0.71 ( ) RE-COVER

26 Dabigatran Dabigatran (1430) X Warfarina (1426) 150 mg BID Após 3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego, 265centros/33 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte – 6 meses Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante Dabigatran (1430) X Warfarina (1426) 150 mg BID Após 3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego, 265centros/33 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte – 6 meses Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2013;368: RE-MEDY

27 TEV Dabigatran 150 mg, BID Warfarina RNI 2-3 AVK - 3 meses 1.8%0.9% 1.3%1.8% TEVHemor 6 meses RE-MEDY NEJM 2013;368:709-18

28 RE-MEDY

29 1,8% 1,3% RE-MEDY HR = 1.44 ( )

30 NEJM 2013;368: DW

31 26,2% 19,4% Sangramento Importante: 10,2% 5,6% HR = 0.54 ( ) HR = 0.71 ( ) RE-MEDY

32 Dabigatran Dabigatran (681) X Placebo (662) 150 mg BID Após 3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego, 147 centros/21 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte – 12 meses Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante Dabigatran (681) X Placebo (662) 150 mg BID Após 3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego, 147 centros/21 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte – 12 meses Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante RE-SONATE NEJM 2013;368:709-18

33 TVP Dabigatran 150 mg, BID Placebo AVK - 3 meses 0.4%0.3% 5.6%0% TEV Hemorr 6-18 meses RE-SONATE NEJM 2013;368:709-18

34 RE-SONATE

35 5,6% 0,4% HR = 0.08 ( ) RE-SONATE

36 NEJM 2013;368: DP

37 10,5% 5,9% Sangramento Importante: 5,3% 1,8% HR = 2.92 ( ) HR = 1.82 ( ) RE-SONATE

38 VIIa Xa IXa XIa XIIa Fator Tecidual Fibrinogênio Coágulo de Fibrina Fator II (Protrombina) Rivaroxaban / Apixaban Rivaroxaban Apixaban Inibidor Direto dp Fator Xa

39 Rivaroxaban (1718) X Enoxaparina/AVK (1711) 15 mg BID 3 sem/20 mg/d Enox 1 mg/Kg 12/12 + Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Open Label, Não Inferioridade Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante Rivaroxaban (1718) X Enoxaparina/AVK (1711) 15 mg BID 3 sem/20 mg/d Enox 1 mg/Kg 12/12 + Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Open Label, Não Inferioridade Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2010;363: Rivaroxaban EINSTEIN-DVT

40 TVP Rivaroxaban 15 mg, BID x 3 sem 20 mg/d Enoxaparina Warfarin RNI %8.1% 3.0%8.1% TEVHemor 3, 6, 12 meses Warfarina Tempo no Alvo = 57.7% EINSTEIN-DVT NEJM 2010;363:

41 EINSTEIN-DVT

42 EINSTEIN-DVT

43 EINSTEIN-DVT RNI = 57,7% no alvo 2,1% 3% Recorrência TEV HR = 0.68 ( )

44 NEJM 2010;363: EINSTEIN-DVT R W

45 EINSTEIN-DVT HR = 0,97 (0,76-1,22) 8,1% Hemorragia

46 Rivaroxaban (598) X Placebo (590) 15 mg BID 3 sem/20 mg/d Após 6-12 meses de tto Randomizado, Open Label, Não Inferioridade Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante Rivaroxaban (598) X Placebo (590) 15 mg BID 3 sem/20 mg/d Após 6-12 meses de tto Randomizado, Open Label, Não Inferioridade Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2010;363: Rivaroxaban EINSTEIN-DVT-EXTEND

47 TVP Rivaroxaban 20 mg/d Placebo 1.3%0.7% 7.1%0% TEVHemor 3, 6, 12 meses6-12 meses EINSTEIN-DVT-EXTEND NEJM 2010;363:

48 EINSTEIN-DVT-EXTEND

49 EINSTEIN-DVT-EXTEND

50 EINSTEIN-DVT-EXTEND Recorrência TEV 1,3% 7,1% HR = 0.18 ( )

51 NEJM 2010;363: EINSTEIN-DVT-EXTEND R P

52 Rivaroxaban (2412) X Enoxaparina/AVK (2405) 15 mg BID 3 sem/20 mg/d Enox 1 mg/Kg 12/12 + Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Open Label, Não Inferioridade 361 centros/48 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante Rivaroxaban (2412) X Enoxaparina/AVK (2405) 15 mg BID 3 sem/20 mg/d Enox 1 mg/Kg 12/12 + Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Open Label, Não Inferioridade 361 centros/48 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2012;366: Rivaroxaban EINSTEIN-PE

53 TEP Rivaroxaban 15 mg, BID x 3 wks 20 mg / dis Enoxaparina Warfarina RNI %1.1% 1.8%2.2% TEVHemor 3, 6, 12 meses Não-Inferioridade Warfarina Tempo no Alvo = 62,7% NEJM 2012;366: EINSTEIN-PE

54 EINSTEIN-PE

55 EINSTEIN-PE

56 RNI = 62,7% no alvo 2,1% 1,8% EINSTEIN-PE Recorrência TEV HR = 1.12 ( )

57 NEJM 2012;366: EINSTEIN-PE DW

58 EINSTEIN-PE Hemorragia – qualquer 11,4% 10,3% HR = 0.90 ( )

59 NEJM 2012;366: EINSTEIN-PE DW

60 2,2% 1,1% EINSTEIN-PE Hemorragia Importante HR = 0.49 ( )

61 Apixaban 2,5mg (840) X 5mg (813) X Placebo (829) 2,5 e 5 mg BID - 12 meses Após 6-12 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego 328 centros/28 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante Apixaban 2,5mg (840) X 5mg (813) X Placebo (829) 2,5 e 5 mg BID - 12 meses Após 6-12 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego 328 centros/28 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2013;368: Apixaban AMPLIFY-EXT

62 TEV AVK 6-12 meses Apixaban 2.5 mg, BID Apixaban 5.0 mg, BID Placebo 12 meses TEVHemor 1.7%0.2% 1.7%0.1% 8.8%0.5% NEJM 2013;368: AMPLIFY-EXT

63

64 8,8% 1,7% HR = 0.20 ( ) HR = 0.19 ( ) AMPLIFY-EXT

65 NEJM 2013;368:

66 4,3% 3,2% 2,7% HR = 1.62 ( ) – 5 X P HR = 1.20 ( ) – 2,5 X P HR = 0.74 ( ) – 2,5 X 5 AMPLIFY-EXT

67 Conclusões Dabigatran Mesma eficácia que AVK Menos hemorragia *Início após enoxaparina (9d) ou 3 meses AVK *Até 18 meses de uso Rivaroxaban Mesma eficácia que AVK Menos hemorragia *Início após Dx de TEV Dabigatran Mesma eficácia que AVK Menos hemorragia *Início após enoxaparina (9d) ou 3 meses AVK *Até 18 meses de uso Rivaroxaban Mesma eficácia que AVK Menos hemorragia *Início após Dx de TEV

68 Conclusões Apixaban Melhor que placebo Hemorragia semelhante *Início após 6-12 meses de AVK *Até 12 meses de uso Apixaban Melhor que placebo Hemorragia semelhante *Início após 6-12 meses de AVK *Até 12 meses de uso

69 Obrigado!


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