Novos Anticoagulantes Tromboembolismo Pulmonar

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1 Novos Anticoagulantes Tromboembolismo Pulmonar
UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA SERVIÇO DE PNEUMOLOGIA Novos Anticoagulantes Tromboembolismo Pulmonar Prof. Dr. Thulio Marquez Cunha

2 Introdução TEV TVP TEP = +
TEP aguda complicação potencialmente fatal TVP 50% TVP aguda - TEP assintomático TEP – 60% tem TVP silenciosa “Desprendimento de um trombo formado no sistema venoso profundo que passa pelo coração direito e obstrui a artéria pulmonar ou um de seus ramos” Arch Intern Med. 2000;160(2):159-64 Chest. 1999;116(4):903-8

3 Quadro Clínico Inespecífico Repercussões fisiopatológicas - depende:
Tamanho Localização Performance cardio-pulmonar Suspeita clínica: Quadro clínico compatível Identificação de um ou mais fatores de risco J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

4 Quadro Clínico JAMA. 1970;214(12):2163-72 Chest. 1991;100(3):598-603
Lancet. 1999;353(9162):1386-9 Chest. 2006;130(6):

5 Fatores de Risco Tríade de Virchow: Estase Venosa Lesão Endotelial
Hiper Coagulabilidade Frankfurt: Meidinger Sohn. 1856

6 Maiores (Risco Relativo = 5-20)
Cirúrgicos Cirurgia abdominal ou pélvica de grande porte • Prótese de quadril ou joelho • Necessidade de UTI no pós-operatório • Politraumatismo/trauma medular Obstétricos Gravidez a termo • Parto cesáreo • Puerpério Problemas de MMII • Fratura • AVC com paralisia de membros Malignidade Neoplasia abdominal ou pélvica • Doença avançada/metastática • Quimioterapia Imobilidade > 3 dias Hospitalização • Institucionalização Trombofilias Deficiência de antitrombina • Deficiência de proteína C • Deficiência de proteína S • Síndrome antifosfolipídeo • Homozigose para fator V Leiden • Homozigose para mutação do gene da protrombina Outros Evento embólico prévio J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

7 Menores (Risco Relativo = 2-4)
Cardiovasculares Doenças cardíacas congênitas • Insuficiência cardíaca congestiva • Idade • Tromboflebite superficial/varizes • Cateter venoso central Estrogênios Anticoncepcional oral • Terapia de reposição hormonal Trombofilias Heterozigose para fator V Leiden • Heterozigose para mutação do gene da protrombina • Hiper-homocisteinemia Outros Exacerbação da DPOC • Deficiências neurológicas • Doença maligna oculta • Viagens prolongadas • Obesidade • Cirurgia por laparoscopia (por ex., colecistectomia J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

8 Probabilidade Clínica (3 níveis) Probabilidade Clínica (2 níveis)
Escore de WELLS Variáveis Pontos TVP ou TEP prévio +1,5 Cirurgia recente ou imobilização Câncer +1 Hemoptise FC > 100 bpm Sinais de TVP +3 Diagnóstico alternativo menos provável Probabilidade Clínica (3 níveis) Pontos Baixa (~10%) 0-1 Intermediária (~30%) 2-6 Alta (~65%) ≥ 7 Probabilidade Clínica (2 níveis) TEP improvável 0-4 TEP provável > 4 Escores, pontuando parâmetros clínicos e exames complementares não diagnósticos, foram criados para facilitar a decisão inicial à beira do leito e em condições de pronto atendimento.(13-15) Escore Wells et al.(13): < 2,0 probabilidade baixa de TEP; de 2,0-6,0 probabilidade moderada; >6,0 probabilidade alta Como derivação, ≤ 4,0 pode ser considerada improvável, > 4,0 podem ser considerados como caso provável de TEP aguda.(14) Dimero D negativo com baixa probabilidade virtualmente exclui TEP Suspeita Clínica criteriosa (sinais e sintomas) + fatores de risco + diagnosticos alternativos = passa de Dx possivel para provavel Ann Intern Med. 1998;129(12): Thromb Haemost. 2000;83(3):416-20

9 Probabilidade clínica TEP
Algoritmo de TEP: Estáveis Suspeita de TEP Sinais clínicos de TVP Probabilidade clínica TEP US doppler MI Wells ≤ 4 Wells > 4 (+) (-) DD Angio CT MD normal  (-) (+) TEV confirmada TEP excluída TEP confirmada Wells ≤ 4 Wells > 4 US doppler MMII Angiografia (-) (+) (-) (+) J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

10 Heparina Não Fracionada Heparina de Baixo Peso Molecular
Tratamento Fase Aguda Heparina Não Fracionada X Heparina de Baixo Peso Molecular Escore Wells > 4 Até atingir RNI 2-3 (AVK)

11 Tratamento Fase Aguda HBPM x HNF Pelo menos tão eficaz
> facilidade de administração Resultados favoráveis Mortalidade, Sangramentos graves Cochrane Database Syst. 2000;(2):CD001100 Arch Intern Med. 2000;160(2):181-3

12 Tratamento Fase Aguda Heparina Não Fracionada:
Ataque: 80 UI/kg Manutenção: 18 UI/kg IV (ajuste 6/6h) Heparina plasmática UI/ml ou TTPa entre 1,5-2,3 (B) Heparina de Baixo Peso Molecular: Enoxaparina: 1 mg/kg 12/12h / 1,5 mg/kg 1xdia Nadroparina: 90 UI/kg 12/12 h / 190 UI/kg 1xdia Dalteparina: 120 UI/kg 12/12 h / 200 UI/kg 1x/dia IR grave - > chance sangramentos (excreção renal) (C) TEP aguda não maciça: HNF ou com HBPM (A) Preferência à HBPM (A) J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

13 Recorrência HBPM: 2x/dia X 1x/dia Hemorragia Mortalidade
Cochrane Database Syt Rev 2005;(3): CD003074

14 Exames de Confirmação USG doppler de MMII
Cintilografia de Ventilação-Perfusão Angiotomografia de Tórax Angioressonância Magnética de Tórax Angiografia Pulmonar

15 Anticoagul. Longa Duração
Antagonistas Vitamina K: Varfarina: 5-10 mg/dia por 3 dias, ajuste pelo RNI Femprocumona: > Meia-vida, Menos estudos Anticoagulantes orais: (A) Apenas após confirmação diagnóstica Iniciado junto com HNF ou HBPM (< tempo int.) RNI 2- 3 por 24 h – suspender heparina Reduzir recorrência TEV e ocorrência TEP fatal Contra-indicado fase aguda TEP: Inibem fatores dependentes vitamina K (II, VII, IX e X) // Reduzem anticoagulantes naturais (prot. C e S) Pode promover eventos trombóticos paradoxais no início do tto -HNF efetiva tto TEP, melhor que o não tto (1) -CI, pesando risco-benefício (Quadro 10).(2,3) -Dose HNF: ataque de 80 UI/kg e manutenção de 18 UI/kg i.v., ajustada a cada 6 h de acordo com TTPa – menos tempo p atingir valores alvos (1,5-2,3), quando comparada a ataque de UI e manutenção de UI/h.(4) -HBPM s.c., dose pelo peso do paciente, é pelo menos tão eficaz quanto a HNF i.v. -Meta-análises, maior facilidade de administração HBPM, resultados favoráveis em relação à HNF quanto mortalidade e ocorrência de sangramentos graves, fatos esses que permitem a sua indicação como primeira escolha no tratamento de TEP não maciça.(5-13) -Ensaio randomizado Canadá, comparou-se HNF s.c. em dose fixa por kg (333 UI/kg seguido por 250 UI/kg a cada 12 h), sem monitorização de TTPa, com HBPM, não havendo redução da eficácia ou aumento de efeitos adversos. Alternativa terapêutica.(B)(10) -HBPM - 2 aplicações diárias ou em apenas uma, sem prejuízo do efeito anticoagulante ou aumento do risco de sangramentos documentados até o momento.(10-13) -Sem diferenças das diversas HBPM no tratamento da TEP. -Função renal normal: enoxaparina - 1 mg/kg 12/12 ou 1,5 mg/kg 1xdia; nadroparina - 90 UI/kg 12/12 h ou 190 UI/kg 1xdia; dalteparina UI/kg 12/12 h ou 200 UI/kg 1x/dia -TEP aguda não maciça: tratados com HNF ou com HBPM,(A) dando-se preferência à HBPM.(A) -doença grave, grande potencial de morbidade e mortalidade, não necessária confirmação diagnóstica para início do tratamento, se forte suspeita clínica. -Tto definitivo com anticoagulantes orais só iniciado após confirmação diagnóstica, pelos riscos com uso dessas medicações.(14,15) -Sem evidências - início da ação da HBPM é mais lento que a da HNF i.v. Por isso pode-se fazer dose de ataque com HNF i.v. de UI associada à dose inicial de HBPM.(14) -Suspeita clínica forte, aguardando definição Dx, recomenda-se início da anticoagulação com HNF ou HBPM. Dose inicial HBPM, associada a ataque de UI de HNF.(D) -Trabalhos não randomizados - >chance sangramentos importantes com HBPM em IR grave (excreção feita por via renal). Se a opção for pelo uso, fazer controle com a medida do antifator Xa -Obesos – não há dados que justifiquem a CI HBPM. Trabalhos que avaliaram esse subgrupo usaram o peso atual dos pacientes para o cálculo da dose da HBPM a ser usada.(16-19) -IR grave, usar preferencialmente a HNF ao invés da HBPM.(C) -A infusão contínua de HNF i.v. superior à administração intermitente s.c. - recorrência de eventos trombóticos e > chance de sangramentos.(20-21). Deve ser usada preferencialmente em regime de infusão contínua i.v.(B) -Sugere-se dosagem de heparina plasmática e que o intervalo de TTPa corresponda à dosagem plasmática de 0,3-0,7 UI/mL. Ou intervalo de TTPa entre 1,5-2,3 (22,23) (B) -Resistência à heparina (necessidade diária de HNF I.v. > UI/dia) – controle feito pela medida do antifator Xa diminui necessidade de aumentos adicionais da HNF.(24) (B) -Fondaparinux sódico é inibidor direto do fator Xa utilizado no tto e na profilaxia de TEV.(15) Não comercializado no Brasil. -Grande ensaio aberto de não inferioridade, comparou-se fondaparinux X HNF i.v. = sem diferenças em relação à recorrência de TEV e sangramento.(25). Sem necessidade de monitorar a contagem das plaquetas. Longa meia-vida (15-20 h), administrado 1x/dia. Dose: 5mg/dia peso <50kg; 7,5 mg/dia se peso kg; 10 mg/dia peso >100 kg. CI com IR grave(26) -TIH é complicação grave relacionada à heparina. PIH tipo I é forma menos grave, relacionada efeito direto da heparina na ativação plaquetária e sem mediação imunológica. A forma Imunomediada (PIH tipo II), é causada por imunoglobulinas contra o fator 4 do complexo heparina.(27). Incidência PIH tipo II = 1-3%. Influenciam tipo de heparina (HNF > HBPM > fondaparinux); meta-análise: não confirmou menor incidência dessa com HBPM comparado a HNF. (28). PIH após 5-14 dias início do tto ou mais precoce se reexposição. Caracteriza-se por plaquetopenia (< /mm3 ou <50% valor basal) e aumento de risco de eventos trombóticos venosos e arteriais. Dx: exclusão de outras causas de plaquetopenia e através de testes imunológicos específicos.(27). Tto – suspender heparina e iniciar anticoagulante alternativa (inibidores diretos da trombina, lepirudina e argatrobana).(29) -Uso de AVK é CI fase aguda de doença: inibem fatores da coagulação dependentes da vitamina K (fatores II, VII, IX e X), mas também reduzem síntese de fatores anticoagulantes naturais, proteínas C e S, o que pode promover eventos trombóticos paradoxais no início do tto, enquanto a ação anticoagulante não for plena. Antigamente, só era iniciado após cerca de 5 dias de uso contínuo de HNF; sem diferença quanto à recorrência de eventos trombóticos entre início precoce (<3 dias início da anticoagulação com heparina) e tardio (>5 dias). Início precoce, junto com a heparina, diminui tempo de internação, sendo recomendado. Dose inicial: varfarina 5-10 mg/dia nos primeiros 3 dias, ajuste de acordo com RNI.(30-33) -Femprocumona - meia-vida mais longa, menos estudado e sem nomogramas específicos de uso – preferência varfarina. -Anticoagulante oral só começado após confirmação Dx de TEP. Iniciado junto com HNF ou HBPM, suspensas logo que anti-coagulação oral tenha atingido alvo (RNI 2- 3, por pelo menos 24 h) e tempo de sobreposição entre heparinas e AVK de no mínimo 5 dias.(A) J Bras Pneumol. 2010;36(1):1-68

16 Novos Anticoagulantes
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

17 Novos Anticoagulantes
Dabigatran RE-COVER RE-MEDY RE-SONATE Rivaroxaban EINSTEIN-DVT EINSTEIN-DVT-EXTEND EINSTEIN-PE Apixaban AMPLIFY-EXT

18 Dabigatran Inibidor Direto da Trombina
XIIa Fator Tissular XIa VIIa IXa Xa II Fator IIa (Trombina) Dabigatran Inibidor Direto da Trombina

19 Dabigatran RE-COVER Dabigatran (1274) X Warfarina (1265)
150 mg BID – 6 meses Randomizado, Duplo cego, Double-Dummy, Não Inferioridade, 228 centros/29 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP – 6 meses Segurança – Sangramento, SCA, Alt. hepática NEJM 2009;361:

20 Warfarina Tempo no Alvo = 60%
TEV / Hemor Dabigatran 150 mg, BID 2.4% 1.6% TEV Warfarina RNI 2-3 2.1% 1.9% A limitation of the study is that the first dose of dabigatran, was given only after initial parenteral anticoagulation therapy had been administered for median of 9 days “There is no data to support the use of dabigatran monotherapy for acute venous thromboembolism” 6 meses Anticoagulantes Parenterais Média - 9 dias Warfarina Tempo no Alvo = 60% NEJM 2009;361:

21 Recorrência TEV Dabigatran = 150mg, BID 2,4% 2,1% RNI = 60% no alvo
Assigned to Dabigatran or Warfarin. Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly HR = 1.1 ( ) RE-COVER NEJM 2009;361:

22 NEJM 2009;361:

23 NEJM 2009;361:

24 D W NEJM 2009;361:

25 RE-COVER 21,9% Hemorragia 16,1% Hemorragia Grave 1,9% 1,6%
HR = 0.71 ( ) 16,1% Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin. The hazard ratio with dabigatran for major bleeding at 6 months was 0.82 (95% CI, 0.45 to 1.48; P = 0.38), and the hazard ratio with dabigatran for any bleeding at 6 months was 0.71 (95% CI, 0.59 to 0.85; P<0.001). Hemorragia Grave 1,9% 1,6% HR = 0.82 ( ) NEJM 2009;361:

26 Dabigatran RE-MEDY Dabigatran (1430) X Warfarina (1426) 150 mg BID
Após 3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego , 265centros/33 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte – 6 meses Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2013;368:709-18

27 RE-MEDY TEV Hemor Dabigatran 150 mg, BID 1.8% 0.9% TEV
1.8% 0.9% TEV Warfarina RNI 2-3 1.3% 1.8% 6 meses AVK - 3 meses NEJM 2013;368:709-18

28 RE-MEDY NEJM 2013;368:709-18

29 RE-MEDY 1,8% HR = 1.44 ( ) 1,3% NEJM 2013;368:709-18

30 D W NEJM 2013;368:709-18

31 RE-MEDY 26,2% HR = 0.71 ( ) 19,4% 10,2% Sangramento Importante: 5,6% HR = 0.54 ( ) NEJM 2013;368:709-18

32 Dabigatran RE-SONATE Dabigatran (681) X Placebo (662) 150 mg BID
Após 3 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego, 147 centros/21 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte – 12 meses Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2013;368:709-18

33 RE-SONATE TEV Hemorr Dabigatran 150 mg, BID 0.4% 0.3% TVP Placebo
0.4% 0.3% TVP Placebo 5.6% 0% 6-18 meses AVK - 3 meses NEJM 2013;368:709-18

34 RE-SONATE NEJM 2013;368:709-18

35 5,6% HR = 0.08 ( ) 0,4% RE-SONATE NEJM 2013;368:709-18

36 D P NEJM 2013;368:709-18

37 10,5% HR = 1.82 ( ) 5,9% Sangramento Importante: 5,3% HR = 2.92 ( ) 1,8% RE-SONATE NEJM 2013;368:709-18

38 Apixaban Inibidor Direto dp Fator Xa Fator II (Protrombina)
Rivaroxaban / Apixaban XIIa Fator Tecidual XIa VIIa IXa Xa Rivaroxaban Apixaban Inibidor Direto dp Fator Xa Fator II (Protrombina) Fibrinogênio Coágulo de Fibrina

39 Rivaroxaban EINSTEIN-DVT Rivaroxaban (1718) X Enoxaparina/AVK (1711)
15 mg BID 3 sem/20 mg/d Enox 1 mg/Kg 12/12 + Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Open Label, Não Inferioridade Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2010;363:

40 Warfarina Tempo no Alvo = 57.7%
EINSTEIN-DVT Rivaroxaban 15 mg, BID x 3 sem 20 mg/d TEV Hemor 2.1% 8.1% TVP Enoxaparina Warfarin RNI 2-3 3.0% 8.1% 3, 6, 12 meses Warfarina Tempo no Alvo = 57.7% NEJM 2010;363:

41 EINSTEIN-DVT NEJM 2010;363:

42 EINSTEIN-DVT NEJM 2010;363:

43 EINSTEIN-DVT 3% Recorrência TEV 2,1% RNI = 57,7% no alvo
HR = 0.68 ( ) RNI = 57,7% no alvo NEJM 2010;363:

44 EINSTEIN-DVT R W NEJM 2010;363:

45 EINSTEIN-DVT 8,1% Hemorragia 8,1% HR = 0,97 (0,76-1,22)
NEJM 2010;363:

46 Rivaroxaban EINSTEIN-DVT-EXTEND Rivaroxaban (598) X Placebo (590)
15 mg BID 3 sem/20 mg/d Após 6-12 meses de tto Randomizado, Open Label, Não Inferioridade Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2010;363:

47 EINSTEIN-DVT-EXTEND Rivaroxaban 20 mg/d TEV Hemor 1.3% 0.7% TVP
1.3% 0.7% TVP Placebo 7.1% 0% 3, 6, 12 meses 6-12 meses NEJM 2010;363:

48 EINSTEIN-DVT-EXTEND NEJM 2010;363:

49 EINSTEIN-DVT-EXTEND NEJM 2010;363:

50 EINSTEIN-DVT-EXTEND Recorrência TEV 7,1% 1,3%
HR = 0.18 ( ) 1,3% NEJM 2010;363:

51 EINSTEIN-DVT-EXTEND R P
NEJM 2010;363:

52 Rivaroxaban EINSTEIN-PE Rivaroxaban (2412) X Enoxaparina/AVK (2405)
15 mg BID 3 sem/20 mg/d Enox 1 mg/Kg 12/12 + Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Open Label, Não Inferioridade 361 centros/48 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2012;366:

53 Warfarina Tempo no Alvo = 62,7%
EINSTEIN-PE Rivaroxaban 15 mg, BID x 3 wks 20 mg / dis TEV Hemor 2.1% 1.1% Não-Inferioridade TEP Enoxaparina Warfarina RNI 2-3 1.8% 2.2% 3, 6, 12 meses Warfarina Tempo no Alvo = 62,7% NEJM 2012;366:

54 EINSTEIN-PE NEJM 2012;366:

55 EINSTEIN-PE NEJM 2012;366:

56 EINSTEIN-PE Recorrência TEV 2,1% 1,8% RNI = 62,7% no alvo
HR = 1.12 ( ) 1,8% Shown are Kaplan–Meier cumulative event rates for the primary efficacy outcome of symptomatic recurrent venous thromboembolism (P = for noninferiority) (Panel A), for the principal safety composite outcome of major or clinically relevant nonmajor bleeding (P = 0.23) (Panel B), and for major bleeding (P = 0.003) (Panel C). RNI = 62,7% no alvo NEJM 2012;366:

57 EINSTEIN-PE D W NEJM 2012;366:

58 EINSTEIN-PE Hemorragia – qualquer 11,4% 10,3%
Shown are Kaplan–Meier cumulative event rates for the primary efficacy outcome of symptomatic recurrent venous thromboembolism (P = for noninferiority) (Panel A), for the principal safety composite outcome of major or clinically relevant nonmajor bleeding (P = 0.23) (Panel B), and for major bleeding (P = 0.003) (Panel C). HR = 0.90 ( ) NEJM 2012;366:

59 EINSTEIN-PE D W NEJM 2012;366:

60 Hemorragia Importante
EINSTEIN-PE Hemorragia Importante 2,2% 1,1% Shown are Kaplan–Meier cumulative event rates for the primary efficacy outcome of symptomatic recurrent venous thromboembolism (P = for noninferiority) (Panel A), for the principal safety composite outcome of major or clinically relevant nonmajor bleeding (P = 0.23) (Panel B), and for major bleeding (P = 0.003) (Panel C). HR = 0.49 ( ) NEJM 2012;366:

61 Apixaban AMPLIFY-EXT Apixaban 2,5mg(840) X 5mg(813) X Placebo(829)
2,5 e 5 mg BID meses Após 6-12 meses de uso de Warfarina RNI 2-3 Randomizado, Duplo Cego 328 centros/28 países Desfecho – Recorrência TVP/TEP ou morte Segurança – Sangramento importante ou Clinicamente relevante NEJM 2013;368:

62 AMPLIFY-EXT TEV TEV Hemor Apixaban 2.5 mg, BID 1.7% 0.2% 1.7% 0.1%
1.7% 0.2% 1.7% 0.1% Apixaban 5.0 mg, BID TEV 8.8% 0.5% Placebo AVK 6-12 meses 12 meses NEJM 2013;368:

63 NEJM 2013;368:

64 8,8% AMPLIFY-EXT 1,7% 1,7% HR = 0.19 (0.11-0.33) HR = 0.20 (0.11-0.34)
Kaplan–Meier cumulative event rates are shown for the composite secondary efficacy outcome of symptomatic Kaplan–Meier Cumulative Event Rates. recurrent venous thromboembolism (VTE) or VTE-related death (Panel A) and for the secondary safety outcome of the composite of major or clinically relevant nonmajor bleeding (Panel B). The insets in both panels show the same data on an enlarged y axis. 1,7% 1,7% NEJM 2013;368:

65 NEJM 2013;368:

66 4,3% 3,2% AMPLIFY-EXT 2,7% HR = 1.20 (0.69-2.10) – 2,5 X P
Kaplan–Meier cumulative event rates are shown for the composite secondary efficacy outcome of symptomatic Kaplan–Meier Cumulative Event Rates. recurrent venous thromboembolism (VTE) or VTE-related death (Panel A) and for the secondary safety outcome of the composite of major or clinically relevant nonmajor bleeding (Panel B). The insets in both panels show the same data on an enlarged y axis. 2,7% NEJM 2013;368:

67 Conclusões Dabigatran Rivaroxaban Mesma eficácia que AVK
Menos hemorragia *Início após enoxaparina (9d) ou 3 meses AVK *Até 18 meses de uso Rivaroxaban *Início após Dx de TEV

68 Conclusões Apixaban Melhor que placebo Hemorragia semelhante
*Início após 6-12 meses de AVK *Até 12 meses de uso

69 Obrigado!