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Neurocriptococose em paciente pediátrico: relato de caso Ricardo Silva Filho Orientador: Dr. Jefferson Pinheiro www.paulomargotto.com.br Brasília, 26 de.

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1 Neurocriptococose em paciente pediátrico: relato de caso Ricardo Silva Filho Orientador: Dr. Jefferson Pinheiro Brasília, 26 de novembro de 2014 ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO AO PROGRAMA DE RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA -HMIB/SES/DF

2 Introdução Micose sistêmica causada pela inalação de basidiosporos do fungo Cryptococcus neoformans. 5 sorotipos (A, B, C, D e AD) e 3 variedades: neoformans (sorotipos A, AD, D), gattii (sorotipos B, C) e grubii (sorotipo A). A variedade neoformans tem distribuição cosmopolita e está relacionada a fontes ambientais como solos contaminados naturalmente com excretas de aves.

3 Introdução O primeiro caso de infecção humana foi relatado há aproximadamente 120 anos por Busse e Buschke, na Alemanha. Relevância a partir da década de 60: terapias imunossupressoras. Década de 80: SIDA (4º lugar no nº de mortes)

4 Introdução Acomete mais frequentemente homens, adultos entre 30 e 60 anos, sendo raro o grupo pediátrico. Apesar de a transmissão ocorrer por via respiratória, sua apresentação clínica mais comum é a meningite criptocócica. Mais de um milhão de casos e 600 mil mortes por ano.

5 Introdução Pode acometer outros órgãos e tecidos, com resposta variável à presença do fungo. O comprometimento da imunidade celular é o principal fator predisponente para a infecção por C. neoformans var neoformans.

6 Objetivos Relatar o caso de um paciente portador de meningite criptocócica, que esteve internado no Hospital Materno Infantil de Brasília entre Maio e Junho de 2014, bem como revisar, analisar e discutir a bibliografia acerca do tema.

7 Metodologia Realizado análise do prontuário do paciente com a devida autorização pelo responsável, através do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), além de revisão da literatura nacional e internacional utilizando os bancos de dados MEDLINE, LILACS-BIREME e COCHRANE; sendo selecionados artigos publicados nos últimos 20 anos, abordando a criptococose em suas diversas manifestações, complicações e tratamento.

8 Relato de Caso Paciente, masculino, 4a 7m, procedente de zona urbana do Maranhão, sem histórico de comorbidades ou internações prévias, apresentou febre e cefaléia há 40 dias da internação, associada a 2 episódios convulsivos e perda progressiva das funções neurológicas (ataxia, afasia, disfagia e estrabismo convergente). Procurou o HRPa, sendo internado e realizado punção lombar (glicose: 23mg/dL, cloro: 105mg/dL, proteínas: 54,5mg/dL e posteriormente cultura para bactérias negativa) e iniciado Ceftriaxona e Aciclovir.

9 Relato de Caso Realizou TC de crânio: acentuada hidrocefalia supra e infra-tentorial, sem obstrução identificável ao método, com sinais sugestivos de transudação ependimária. Encaminhado à neurocirurgia do HBDF: submetido a uma DVE e análise liquórica, que evidenciou aumento de proteínas, redução da glicorraquia, celularidade com predomínio de mononucleares e cultura negativa para bactérias.

10 Relato de Caso Trocado esquema para Vancomicina e Cefepime, e líquor foi enviado para realização de cultura para fungos que evidenciou positividade para Cryptococcus neoformans var. neoformans. Iniciado Anfotericina B e suspensos antibióticos. Evoluiu com movimentos estereotipados em dimídio esquerdo e pouca responsividade, sendo então prescrito fenitoína e posteriormente fenobarbital. TC mostrou hidrocefalia e transudação ependimária.

11 Relato de Caso No 10º dia de terapia antifúngica, foi trocado esquema para Anfotericina B lipossomal e realizado nova análise liquórica com celularidade e bioquímica com as mesmas alterações anteriores e cultura para fungos e bactérias negativas. No dia seguinte, obstruiu DVE, sendo submetido a uma DVP. Obs: sorologias para HIV, toxoplasmose, Epstein-Baar e Citomegalovirus (CMV), todas não-reagentes.

12 Relato de Caso Transferido para UDIP após 33 dias no HBDF. Seguiu apresentando febre diária e melhora discreta do estado geral, bem como das funções neurológicas. Realizada nova pesquisa para imunodeficiência que evidenciou: IgA, IgE, IgM normais e IgG elevada (>p97); contagem de linfócitos CD4, CD8, CD3 e CD19 abaixo do percentil 10 e linfócitos CD56 normal. (obs: sorologias foram respetidas – NR). Análises liquóricas seriadas, sempre com aumento de proteínas, redução da glicorraquia e culturas negativas.

13 Relato de Caso A partir do 36º dia de terapia antifúngica, começou a apresentar melhora significativa. Recuperou todas as funções neurológicas. Permaneceu afebril a partir do 40º dia de uso da Anfotericina. Não foram observadas sequelas oculares.

14 Relato de Caso Após 52 dias de uso da medicação, foi realizada transição do tratamento para fluconazol com boa resposta até então. Recebeu alta em excelentes condições após 81 dias de internação, com orientação de acompanhamento ambulatorial com a infectologia e em uso de Sulfametoxazol + Trimetoprim (profilaxia), fenobarbital e fluconazol por tempo indeterminado. (Obs: TC normal). Segue em investigação pela equipe de Imunologia.

15 Discussão Infecção fúngica oportunista (var neoformans). A característica ubíqua do Cryptococcus no ambiente, leva a crer que as crianças devam se infectar de forma assintomática ou oligossintomática precocemente.

16 Discussão Meningoencefalite é a forma clínica mais comum (80% dos casos) – tropismo pelo SNC. Ag circulante altera osmolaridade do LCR e aumenta inflamação dos ductos PIC A ausência do fungo nas pesquisas liquóricas, em virtude deste compartimento poder tornar-se estéril mais precocemente não tem representação absoluta quanto ao parênquima.

17 Discussão Na faixa etária pediátrica, as apresentações clínicas são variadas, algumas de curso agudo ou subagudo, confundindo com etiologia viral; outras, que representam a maioria, com quadros de 2 a 4 semanas ou mais com predomínio linfo-monocitário, confundindo com tuberculose; outros com participação expressiva de polimorfonuclares no LCR confundindo com abscesso ou meningite bacteriana. Média de 3 semanas a 3 meses da admissão.

18 Discussão O padrão-ouro para o diagnóstico do acometimento do SNC é a cultura do LCR. Exames de Imagem: RNM e TC (pseudocistos, achados inespecíficos ou compatíveis com a normalidade). Corrêa (2001) – comparação de achados tomográficos em 11 pacientes pediátricos - atrofia cerebral difusa, hidrocefalia e associação de hidrocefalia com atrofia cerebral difusa.

19 Discussão Os exames complementares obtidos permitiram a identificação de déficit da imunidade celular, verificado com as alterações na contagem das subpopulações de linfócitos. As dosagens de imunoglobulinas totais eram normais e deficiências de fagócitos foram excluídas. A investigação do status imunológico do paciente segue no intuito de obter um diagnóstico etiológico.

20 Discussão Não existem dados consensuais na literatura em relação a melhor escolha terapêutica. Tratamento inicial: anfotericina B associada ou não a 5- fluorocitosina A duração da terapêutica é variável podendo ser mais prolongada dependendo da gravidade do caso e da resposta do paciente.

21 Discussão A associação da 5FC à anfotericina não foi possível em decorrência da indisponibilidade no país. O tempo do tratamento com fluconazol ainda é indeterminado tendo em vista o não estabelecimento de um diagnóstico etiológico para a imunodeficiência do paciente.

22 Conclusão Ressalta-se a relevância do caso diante da baixa incidência da criptococose em pacientes pré- púberes, da história clínica pouco sugestiva de imunodeficiência até o momento do diagnóstico e da boa evolução do quadro apesar do elevado tempo decorrido entre o início dos sintomas e o tratamento específico.

23 Conclusão Trata-se uma doença de evolução insidiosa e geralmente relacionada a comprometimento do sistema imune. Portanto, é de extrema importância a suspeição e investigação de imunodeficiência em pacientes aparentemente hígidos, para um tratamento adequado e precoce, tendo em vista sua potencial letalidade e risco de sequelas neurológicas.

24 Conclusão Faltam ainda estudos na literatura que estabeleçam o tempo adequado de tratamento, alternativas terapêuticas disponíveis em nosso meio e parâmetros objetivos para nortear rotinas de seguimento ambulatorial da criptococose na faixa etária pediátrica.

25 Bibliografia 1. Buchaman, KL; Murphy, J.W Wath makes Cryptococcus neoformans a pathogen. Emerging Infectious Diseases 4 (1): Wickes BL, Mayorga ME, Edman U, Edman JC. Dimorphism and haploid fruiting in Cryptococcus neoformans: association with the alpha-mating type. Proc Natl Acad Sci U S A Jul 9;93(14): Kwon-Chung, K.J.; Boekhout, T.; Fell, J.W. & Diaz, M. - Proposal to conserve the name Cryptococcus gattii against C. hondurianus and C. bacillisporus (Basidiomycota, Hymenomycetes, Tremellomycetidae). Taxon, 51: , Reolon A., Perez L.R.R. & Mezzari A Prevalência de Cryptococcus neoformans nos pombos urbanos da cidade de Porto Alegre, Rio Grande do Sul. J. Bras. Patol. Med. Lab., 40(5): Lacaz CS, Porto E, Martins JEC, Heins-Vaccari, Melo NT. Criptococose. In: Tratado de Micologia Médica Lacaz. São Paulo, SARVIER, Jarvis JN, Harrison TS. HIV-associated cryptococcal meningitis. AIDS Oct 18;21(16): Li SS, Mody CH. Cryptococcus. Proc Am Thorac Soc May;7(3): Park, B. J. et al. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS. AIDS, v. 23, p , Aragão RE, Muccioli C, Barrreira IM, Ribeiro DC, Timóteo CN. Amaurose bilateral por meningoencefalite criptocócica: relato de caso. Arq. Bras. Oftalmol. vol.71 no.1 São Paulo Jan/Feb Aguiar, L.L.A.; Santos, L.N.; Fabro, A.T.; Faven, J.; Yoo, H.H.B Criptococose pulmonar em paciente com carcinoma de mama (Relato de caso). Boletim Pneumologia Paulista Goldman DL, Khine H, Abadi J, Lindenberg DJ, Pirofski LA, Niang R, Casadevall A. Serologic evidence for Cryptococcus neoformans infection in early childhood. Pediatrics 107:E66, 2001.

26 Bibliografia 12. Rodrigues ML, Alviano CS, Travassos LR. Pathogenicity of Cryptococcus neoformans: virulence factors and immunological mechanisms Microbes Infection 1: , Bivanco, C.F.; Machado, C.A.S.; Martins, E.L Criptococose cutânea. Arquivo Médico ABC 31 (2): Ledingham, JGG; Warrell, DA. Concisive Oxford Textbook of Medicine. Oxford University Press, 2000, p Consenso em criptococose. Revista da Sociedade Brasileira de. Medicina Tropical 2008; 41(5): Pappas PG, Perfect JR, Cloud GA, Larsen R A, Pankey GA, Lancaster DJ, et al. Cryptococcosis in human immunodeficiency virus – negative patients in the era of effective azole therapy. Clin Infect Dis. 2001;33(5): Leão, Raimundo Nonato Queiroz de. (coord.). Doenças infecciosas e parasitárias: enfoque Amazônico. Belém: Cejup,1997, p Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIDS--100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev Oct;8(4): Corrêa M. Neurocriptococose pediátrica no Estado do Pará: espectro de achados tomográficos na infecção por Cryptococcus neoformans var. gattii. Belém: Universidade Federal do Pará; Saag, M.S.; Graybill, R.J.; Larsen, R.A.; Pappas, P.G.; Perfect, J.R. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect Dis 2000; 30: Ashey, E.S.D.; Lewis, R.; Lewis, J.S.; Martin, C.; Andes, D. Pharmacology of systemic antifungal agents. Clin Infect Dis, (Suppl 1): S28-39.

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