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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIVIRAIS Inibidores de DNA-polimerase Inibidores.

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1 Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIVIRAIS Inibidores de DNA-polimerase Inibidores de transcriptase-reversa Inibidores de proteases Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas – 2012

2 Classificação dos vírus Vírus de DNA Vírus de RNA herpes vírus adenovírus vírus hepatite B bacteriófagos retrovírus (HIV) influenza vírus vírus hepatite A, C e D vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus) raiva vírus material genético (genoma) DNA ou RNA envelope glicoproteínas do envelope capsídeo

3 Ciclo de vida de um vírus de DNA DNA-polimerase viral Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA DNA-polimerase viral Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA

4 NUCLEOTÍDEOS: UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS

5 fita de ácido nucléico em formação ácido nucléico template DNA polimerase pirofosfato eliminado MECANISMO DE REPLICAÇÃO CATALISADO PELA DNA-POLIMERASE

6 idoxuridinatimidina trifluoruridina

7 ribavirina aciclovir valaciclovir penciclovir fanciclovir ganciclovir guanosina

8 trifosfato de aciclovir espécie ativa – timidina quinase (viral) 2 – timidilato quinase (celular) 3 - timidilato quinase (celular) BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR * os círculos representam grupamentos fosfato

9 ATIVAÇÃO DO ACICLOVIR E INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA VIRAL

10 Ciclo de vida de vírus de RNA (especificamente o retrovírus HIV) Inibidores da transcriptase reversa Inibidores de protease Inibidores da adsorção Inibidores da integrase

11 INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E DE NUCLEOTÍDEO análogos de purina análogos de pirimidinas

12 Mecanismo de ação de inibidores de TR nucleosídicos

13 INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO-NUCLEOSÍDICOS

14 O PAPEL DAS PROTEASES DO HIV

15 Protease do HIV Aspartil-protease Enzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo Estrutura homodimérica Aspartil-protease Enzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo Estrutura homodimérica *a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com subunidades específicas do substrato/inibidor

16 Protease do HIV mecanismo catalítico 1o1o 2o2o 3o3o 4o4o 5o5o 6o6o 7o7o 8o8o *a letra P indica as subunidades específicas do substrato/inibidor que interagem com o sítio catalítico da enzima estado de transição

17 INIBIDORES DE PROTEASE não-hidrolisável hidrolisável

18 indinavir IC 50 = 0,56 nM nelfinavir Ki = 2,0 nM EC 50 = 0,008-0,02 M amprenavir IC 50 = nM saquinavir (1995) IC 50 < 0,4 nM fosamprenavir INIBIDORES DE PROTEASE

19 Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001 Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease. O sítio catalítico é mostrado evidenciando a interação do inibidor com uma molécula de água (ligação de hidrogênio em tracejado vermelho).


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