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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBACTERIANOS QUINOLÔNICOS Prof. Diogo T. Carvalho.

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1 Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBACTERIANOS QUINOLÔNICOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

2 HISTÓRICO Ácido nalidíxico: protótipo da série Primeiramente obtido como subproduto da síntese de cloroquina (anos ) cloroquina (antimalárico) ácido nalidíxico

3 MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OBTENÇÃO DE ANÁLOGOS ácido nalidíxico

4 Mecanismo de ação de quinolonas Ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana (equivalente à topoisomerase humana), impedindo a replicação do DNA bacteriano As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em concentrações muito mais elevadas (seletividade) A seletividade é encontrada em 78 de 90 derivados testados !!!

5 ESPECTRO DE AÇÃO DAS QUINOLONAS Todas são ativas contra espécies sensíveis de: Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus A maioria é ativa contra espécies sensíveis de: Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia Ciprofloxacino teve, também, destaque contra Anthrax (bioterrorismo, 2001)

6 RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS anel pirimidônico com grupo carboxílico, insaturado em C-3 é essencial interação com DNA bacteriano interação com enzima alvo

7 RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS REGIÃO QUELATOGÊNICA problemas de interação com metais ANTIÁCIDOS INORGÂNICOS SUPLEMENTOS MINERAIS

8 RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior permeação de membranas e maior inibição da enzima alvo

9 RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS Grupo piperazino amplia espectro para espécies Gram-negativas, mas aumenta afinidade por receptores do GABA A presença de grupo metil ou etil num nitrogênio pipe- razínico ou em N-1 reduz efeitos ao nível do SNC.

10 RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS ciprofloxacinoácido nalidíxico um grupo ionizável dois grupos ionizáveis existência de forma zwitteriônica pouca solubilidade na urina pka ~ 6 pka ~ 9

11 ácido oxolínico ácido nalidíxico rosoxacino cinoxacino QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

12 enoxacinonorfloxacino ofloxacino pefloxacinociprofloxacino QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO (FLUORQUINOLONAS) O eutômero é comercializado isoladamente (configuração S)

13 lomefloxacino tosufloxacino fluxacino temafloxacino QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

14 QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO grepafloxacinoesparfloxacino trovafloxacino

15 METABOLISMO DAS QUINOLONAS ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA DE GLICURONÍDEO ciprofloxacino metabólito


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