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Design de fármacos. Objectivos do design de um fármaco Aumentar a actividade (aumentar as interacções); Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade);

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Apresentação em tema: "Design de fármacos. Objectivos do design de um fármaco Aumentar a actividade (aumentar as interacções); Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade);"— Transcrição da apresentação:

1 Design de fármacos

2 Objectivos do design de um fármaco Aumentar a actividade (aumentar as interacções); Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade); Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente; Tornar mais fácil a sua síntese e ser mais económica.

3 Modos de actuação A variação das propriedades físico-químicas: polaridade com isto varia a solubilidade o que permite ultrapassar as barreiras tecido-sangue; pka (acidez ou basicidade do composto); Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo; Diminuir o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os menos tóxico.

4 Diminuição da polaridade Converter os grupos polares, -OH, -COOH, -, NH 2, -NHR em éteres, esteres ou amidas respectivamente. Por adição de um grupo extra, grupo hidrofóbico com maior tamanho. Variando a polaridade dos grupos funcionais

5 Aumento da polaridade No caso dos anti fúngicos o aumento da polaridade dos grupos funcionais, permitiu a administração oral do fármaco (o farmaco tem que ter uma certa solubilidade em água para se dissolver e ser absorvido

6 Variação do pKa Uma forma de variar o pka é aprisionar o azoto dentro de um anel. A Benzamidina é anti-trombótico

7 Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo Modos de actuação 1. Protecção estérea 2. Efeitos electrónicos: bioisosteres 3. Modificações estereo electrónicas 4. Bloqueadores metabólicos 5. Remoção de grupos metabólicos susceptíveis 6. Deslocamento dos grupos 7. Variação do anel

8 Protecção estérea Permitem aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo 1. Protecção esterea:os grupos mais susceptíveis à hidrólise enzimática são os esteres e amidas. A estratégia que se usa é adição de um grupo alquílico volumoso próximo desse grupo funcional 2. Grupo terc-butilico no agente anti-reumático D1927, funciona como protecção esterea ao grupo amida. Protecção esterea

9 Efeitos electrónicos: bioisosteres Bioisosteres (def.) é um grupo químico usado para substituir outro grupo químico dentro do fármaco, os quais são biológicamente equivalentes mas não necessáriamente quimicamente equivalentes. A substituição de um grupo por outro serve para promover a optimização das propriedades biológicas do fármaco. Ex 1 : substituição do grupo metilo por uma amina. NH 2 tem a mesma valência e tamanho que o grupo metilo e tem propriedades electrónicas completamente diferentes dado que pode fornecer electrões para o grupo carboxílico, evitando a hidrólise. Ex2: Substituição do grupo ester por grupo amida (o oxigénio é substituido por azoto). As amidas sãomais resistentes à hidrólise, dado que fornece electrões ao grupo carbonilo e o carbono fica menos electrofílico. Exemplo é o desenvolvimento do antagonista da dopamina.

10 Modificações estereo electrónicas Exemplo da procaína e lidocaína: procaína é uma anestésico local que se hidrolisa rapidamente, pelo que se substitui o grupo ester por um grupo amida, e os grupos metilo protegem o grupo carbonilo dos ataques dos nucleófilos da enzima

11 Bloqueadores metabólicos Exemplo é o acetato de megestrol (contraceptivo oral) é oxidado na posição 6 para formar o grupo –OH. Formando-se em seguida o conjugado polar que pode ser eliminado pelo sistema. A introdução do grupo -CH 3 evita o metabolismo e prolonga a vida do fármaco.

12 Remoção de grupos metabólicos susceptíveis As reacções metabólicas mais comuns, entre outras são: Exemplo da substituição de um grupo susceptível de ser alterado é a tolbutamida (anti-diabético), em que o grupo metilo foi substituído por um cloro

13 Deslocamento de grupos (I) Ex: é o Salbutamol (anti-asmático) é semelhante à nor-adrenalina, contudo não é metabolizado Compostos de catecol 2OH-C 6 H 4 sofrem metilação de um grupo fenólico. Dado que ambos estão envolvidos na ligação ao receptor, a metilação de um deles impede a sua metabolização do fármaco, mas torna-o inactivo.

14 Deslocamento de grupos (II) O problema foi ultrapassado adicionando um grupo metileno entre o grupo fenil e hidroxilo. Isto veio trazer a ideia que a ligação ao receptor envolve uma região e não um ponto.

15 Variação do anel Exemplo do tioconazol e do fluconazol (que é mais estável)

16 Diminuir a tempo de vida do fármaco no organismo (I) A não eliminação do fármaco pode levar à toxicidade e a efeitos laterais persistentes. A diminuição da estabilidade química e metabólica pode ser útil. Caso 1: introdução do grupo metilo, uma vez que este é oxidado a álcool ou a ácido carboxílico. O exemplo é o composto L (testado contra a artrite). Caso 2: Os fármacos podem-se autodestruir quando as condições se modificarem. Um exemplo é o atracurium (antagonista neuromuscular) é estável a pH ácido, mas em condições ligeiramente alcalinas, como as existentes no sangue degrada-se.

17 Diminuir a tempo de vida do fármaco no organismo (II) Caso 3: Cromakalim é um anti-asmático que tem efeitos secundários a a nível do coração, pelo que quando entra na circulação sistémica que ser rapidamente eliminado. Os compostos derivados da cromakalim a ser testados clinicamente Têm um grupo ester que pode ser hidrolisado e um grupo -OH que pode ser conjugado.

18 Redução da toxicidade Existem grupos funcionais que podem ser transformados em metabolitos tóxicos: nitroaromáticos, aminas aromáticas, bromoarenos, hidroxilaminas, grupos polihalogenados. Ex2: Mudança de posição do substituinte Ex1:

19 Design de fármacos alvo São fármacos que atingem o sítio exacto do corpo onde são precisas. Fármacos de procura e destruição de células tumorais: consiste em ligar o fármaco a um bloco estrutural molecular que vai ser necessário à célula cancerosa que se divide rapidamente. Temos o caso do fármaco-aminoácido e da ligação fármaco-base do ácido nucleico; Ex: uracil mustarda

20 Fim


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