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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS.

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1 Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E AMINOGLICOSÍDICOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

2 cloranfenicol: principal representante da classe isolado de Streptomyces venezuelae fármaco de reserva terapêutica ANFENICÓIS 1º exemplo de antibacteriano natural halogenado 1º exemplo de produto natural nitrado Samonella typhi, Haemophilus influenzae, bacteremias e meningites por Gram-negativas

3 ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA ANFENICÓIS

4 ANFENICÓIS Relações estrutura-atividade UNICAMP, 2009

5 ANFENICÓIS Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica

6 palmitato de cloranfenicol hemisuccinato de cloranfenicol CLORANFENICOL (antibiótico) lipasesesterases PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL essa hidroxila faz parte do farmacóforo ANFENICÓIS

7 Hemissuccinato de cloranfenicol comercializado na forma liofilizada para uso IV estabilidade em meio aquoso: só 48h ANFENICÓIS

8 ANFENICÓIS Provável mecanismo molecular de ação do cloranfenicol in vivo aduto responsável pela atividade antibiótica do cloranfenicol

9 ANFENICÓIS Produtos de biotransformação do cloranfenicol sítio de glicuronidação sítio de redução O metabolismo, nesses casos, leva a produtos mais hidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos

10 TETRACICLINAS tetraciclina – protótipo de classe isolada de Streptomyces aureofaciens

11 TETRACICLINAS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

12 Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNA r e informações de REA região com liberdade para modificação molecular Região limitada quanto a alterações estruturais

13 Estrutura dos diferentes fármacos tetraciclínicos

14 demeclociclina isolada de Staphylococcus aureofaciens geneticamente modificado minociclina obtido por semi-síntese a partir da demeclociclina oxitetraciclina isolada de Streptomyces rimosis doxiciclina obtida por semi-síntese TETRACICLINAS UFRN, 2009

15 Rolitetraciclina: pró-fármaco hidrossolúvel de tetraciclina unidade temporária solubilizadora protonação do N terciário N-base de Mannich: bioativação espontânea por alteração de pH

16 :: :: tetraciclina Por que a formação de quelatos desse tipo representa um inconveniente? Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias? M = cátions metálicos di ou trivalentes (Fe +2, Ca +2, Mg +2, Al +3 ) - H + o problema da complexação com metais TETRACICLINAS UFRN, 2009

17 forma enólica OH - H+H+ H+H+ 4-epitetraciclina tetraciclina O grupamento 4-dimetilamino -orientado é essencial para atividade Diastereoisômeros Epimerização por variação do pH do meio Produto sem atividade antibacteriana - instabilidade química e epimerização TETRACICLINAS UFRN, 2009

18 instabilidade química em meio básico TETRACICLINAS isotetraciclinas: inativas

19 tetraciclina ativa H+H+ 5a anidrotetraciclina inativa H2OH2O instabilidade química em meio ácido: desidratação TETRACICLINAS Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas (ex: doxiciclina)

20 eritromicina MACROLÍDEOS fonte: Streptomyces erythreus aminoaçúcar açúcar macrolactona

21 ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA MACROLÍDEOS

22 Variação na solubilidade de macrolídeos para adequação ao tipo de administração Estearato de eritromicina Etilsuccinato de eritromicina Estolato de eritromicina Lactobionato de eritromicina

23 H+H+ H+H+ eritromicina ativa - H 2 0 FORMA DE ACETAL Inativa! MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido UFRN, 2009

24 MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO claritromicinaazitromicina

25 telitromicina diritromicina NOVOS MACROLÍDEOS RESISTENTES A ÁCIDO

26 AMINOGLICOSÍDEOS Estreptomicina protótipo da série (Streptomyces griseus, 1944) Substâncias muito hidrossolúveis Usadas em geral na forma de sais sulfato Bastante ativas contra bactérias Gram-negativas Causam nefro e ototoxicidade

27 GENTAMICINANEOMICINA B mistura de 3 componentes isolados de Streptomyces fradiae, sendo a B predominante mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1a isolados de Micromonospora purpurea AMINOGLICOSÍDEOS CANAMICINA mistura de canamicinas A, B e C, isoladas de Streptomyces kanamyceticus, sendo a A predominante AMICACINA derivado semi-sintético da canamicina A

28 ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA AMINOGLICOSÍDEOS

29 CANAMICINA AMICACINA Fosf Ac Ad AcAd Ac RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS AMINOGLICOSÍDEOS Aminoglicosídeo fosfotransferase Aminoglicosídeo acetiltransferase Aminoglicosídeo adeniltransferase Enzimas inativadoras

30 Aminoglicosídeos e -lactâmicos: associação x incompatibilidade -lactâmico estrutura geral gentamicina (aminoglicosídeo) + complexo aminoglicosídeo - -lactâmico inativo Vantagem: o -lactâmico fragiliza a parede bacteriana, aumentando a permeação do aminoglicosídeo. Desvantagem: incompatibilidade química, não administrar concomitantemente pela mesma via


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