ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E

Apresentação em tema: "ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E"— Transcrição da apresentação:

1 ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E
Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS, ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E AMINOGLICOSÍDICOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

2 ANFENICÓIS cloranfenicol: principal representante da classe
isolado de Streptomyces venezuelae fármaco de reserva terapêutica Samonella typhi, Haemophilus influenzae, bacteremias e meningites por Gram-negativas 1º exemplo de antibacteriano natural halogenado 1º exemplo de produto natural nitrado

3 ANFENICÓIS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

4 ANFENICÓIS Relações estrutura-atividade UNICAMP, 2009

5 ANFENICÓIS Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica

6 PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL essa hidroxila faz parte
ANFENICÓIS PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL palmitato de cloranfenicol hemisuccinato de cloranfenicol lipases esterases essa hidroxila faz parte do farmacóforo CLORANFENICOL (antibiótico)

7 ANFENICÓIS Hemissuccinato de cloranfenicol comercializado na
forma liofilizada para uso IV estabilidade em meio aquoso: só 48h

8 pela atividade antibiótica
ANFENICÓIS Provável mecanismo molecular de ação do cloranfenicol in vivo aduto responsável pela atividade antibiótica do cloranfenicol

9 ANFENICÓIS Produtos de biotransformação do cloranfenicol
sítio de glicuronidação sítio de redução O metabolismo, nesses casos, leva a produtos mais hidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos

10 Streptomyces aureofaciens
TETRACICLINAS tetraciclina – protótipo de classe isolada de Streptomyces aureofaciens

11 TETRACICLINAS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

12 Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e
informações de REA região com liberdade para modificação molecular Região limitada quanto a alterações estruturais

13 Estrutura dos diferentes fármacos tetraciclínicos

14 TETRACICLINAS UFRN, 2009 demeclociclina minociclina
isolada de Staphylococcus aureofaciens geneticamente modificado obtido por semi-síntese a partir da demeclociclina oxitetraciclina doxiciclina isolada de Streptomyces rimosis obtida por semi-síntese UFRN, 2009

15 protonação do N terciário
Rolitetraciclina: pró-fármaco hidrossolúvel de tetraciclina N-base de Mannich: bioativação espontânea por alteração de pH unidade temporária solubilizadora protonação do N terciário

16 Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias?
o problema da complexação com metais : : : tetraciclina M = cátions metálicos di ou trivalentes (Fe+2, Ca+2, Mg+2, Al+3) - H+ Por que a formação de quelatos desse tipo representa um inconveniente? Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias? UFRN, 2009

17 Epimerização por variação do pH do meio
TETRACICLINAS instabilidade química e epimerização O grupamento 4-dimetilamino -orientado é essencial para atividade tetraciclina 1 2 3 4 OH- H+ Diastereoisômeros Epimerização por variação do pH do meio Produto sem atividade antibacteriana OH- H+ - forma enólica 4-epitetraciclina UFRN, 2009

18 TETRACICLINAS instabilidade química em meio básico isotetraciclinas: inativas

19 Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas
instabilidade química em meio ácido: desidratação 5a 6 5 1 2 3 4 H+ H2O tetraciclina anidrotetraciclina ativa inativa Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas (ex: doxiciclina)

20 Streptomyces erythreus
MACROLÍDEOS aminoaçúcar açúcar macrolactona eritromicina fonte: Streptomyces erythreus

21 MACROLÍDEOS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

22 Variação na solubilidade de macrolídeos
para adequação ao tipo de administração Estolato de eritromicina Estearato de eritromicina Lactobionato de eritromicina Etilsuccinato de eritromicina

23 MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido
H+ 9 6 12 1 H+ FORMA DE ACETAL eritromicina Inativa! ativa - H20 UFRN, 2009

24 ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES
MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácido ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO claritromicina azitromicina

25 NOVOS MACROLÍDEOS RESISTENTES A ÁCIDO
telitromicina diritromicina

26 (Streptomyces griseus, 1944)
AMINOGLICOSÍDEOS Estreptomicina protótipo da série (Streptomyces griseus, 1944) Substâncias muito hidrossolúveis Usadas em geral na forma de sais sulfato Bastante ativas contra bactérias Gram-negativas Causam nefro e ototoxicidade

27 derivado semi-sintético da canamicina A
AMINOGLICOSÍDEOS GENTAMICINA NEOMICINA B mistura de 3 componentes isolados de Streptomyces fradiae, sendo a B predominante mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1a isolados de Micromonospora purpurea CANAMICINA AMICACINA derivado semi-sintético da canamicina A mistura de canamicinas A, B e C, isoladas de Streptomyces kanamyceticus, sendo a A predominante

28 AMINOGLICOSÍDEOS ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA

29 RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS
AMINOGLICOSÍDEOS Ac Ad Ac Fosf Enzimas inativadoras Ad CANAMICINA Ac Aminoglicosídeo fosfotransferase Aminoglicosídeo acetiltransferase Aminoglicosídeo adeniltransferase Ac Ad Fosf Ad AMICACINA Ac

30 Aminoglicosídeos e b-lactâmicos: associação x incompatibilidade
+ -lactâmico estrutura geral gentamicina (aminoglicosídeo) Vantagem: o -lactâmico fragiliza a parede bacteriana, aumentando a permeação do aminoglicosídeo. complexo aminoglicosídeo - -lactâmico inativo Desvantagem: incompatibilidade química, não administrar concomitantemente pela mesma via