ANTIBACTERIANOS.

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1 ANTIBACTERIANOS

2 ANTIBACTERIANOS DEFINIÇÕES E CARACTERÍSTICAS
Substância produzida por várias espécies de microorganismos ( bactérias, fungos, actinomicetes) que impedem o crescimento de outros microorganismos. Exceção: sintéticos, sulfonamidas e quinolonas. O conhecimento dos processos moleculares de replicações bacterianas permitiu o desenvolvimento racional de compostos que interferem no seu ciclo vital.

3 MECANISMO DE AÇÃO Inibem síntese da parede celular (bacteriostáticos): penicilinas, cefalosporinas, cicloserina, bacitracina, vancomicina (bacteriostáticos). Alteram permeabilidade da parede (bactericidas) : polimixina, nistatina, anfotericina B Afetam a síntese protéica : cloranfenicol, tetraciclina, eritromicina e clindamicina (bacteriostáticos).

4 MECANISMO DE AÇÃO Alteram síntese protéica levando a morte celular(bactericidas).aminoglicosídeos Afetam o metabolismo dos ácidos nucleicos ( bactericidas ) : rifampicina e quinolonas. Bloqueiam enzimas essenciais do metabolismo dos folatos ( bactericidas ) : trimetoprim e sulfonamidas.

5 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima 2. Fluorquinolonas 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) 6. Antimicobacterianos.

6 1.INTERFEREM NA SÍNTESE / AÇÃO DO FOLATO
sulfonamidas : exs.: sulfadiazina, sulfametoxazol e sulfadimidina. mec. ação : competem com o PABA pela enzima dihidropteroato-sintetase , impedem a síntese de ácido fólico (bacteriostáticos). farmacocinética : absorção oral , pico plasmático 4h.; atravessam barreiras ; metabolizadas no fígado.

7 SULFONAMIDAS efeitos adversos : náusea e vômito, cefaléia, rara metemoglobinemia , hepatite e reações de hipersensibilidade. indicações terapêuticas ( associadas a TMP) : queimaduras, cancro. infecções respiratórias causadas por Nocardia e infecções urinárias .

8 1.INTERFEREM NA SÍNTESE / AÇÃO DO FOLATO
trimetoprima: assemelha-se a pteridina do folato . mec.ação : antagonista do folato, potencializam ação das sulfanilamidas (bacteriostático). farmacocinética : absorção oral, atravessam barreiras, eliminação renal aumenta com pH ácido.

9 TRIMETOPRIMA efeitos adversos : náusea, vômitos, erupções cutâneas, alterações hematológicas, cristalúria. toxicidade : anemia megaloblástica por deficiência de folato (repor ácido folínico). indicações terapêuticas em associação com sulfas : infecções urinárias e respiratórias ( pneumocystis carinii )

10 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima 2. Fluorquinolonas 2. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas 4. Afetam síntese de proteínas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) 6. Antimicobacterianos.

11 2.FLUORISOQUINOLONAS A primeira quinolona não fluorada ,o ácido nalidíxico foi obtida durante a síntese da cloroquina. Atualmente incluem agentes fluorados de amplo espectro: ciprofloxacina , levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, acrosoxacina e pefloxacina; e os de menor espectro: ácido nalidíxico e a cinoxacina .

12 FLUORISOQUINOLONAS mec.ação: atuam sobre a topoisomerase e
a girase alterando a replicação do DNA bacteriano. farmacocinética: bem absorvidas por v.o., t ½ varia de 3h. (ciprofloxacina) à 10h. (perfloxacina) , concentram-se nos rins, próstata, pulmões e nos fagócitos, a maioria não atravessa as barreiras (cont.)

13 FLUORISOQUINOLONAS (cont.)
farmacocinética: antiácidos interferem na absorção; biotransformadas no fígado por enzimas P450 (embora sejam inibidores desta enzima), são eliminadas na urina. efeitos adversos: alterações gastrintestinais, erupções cutâneas , cefaléia e vômitos ; podem ocorrer interações metabólicas com a teofilina (intoxicação).

14 FLUORISOQUINOLONAS indicações terapêuticas :amplo espectro, eficaz contra microorganismos Gram – e Gram + e organismos resistentes as penicilinas e cefalosporinas. principais indicações : infecções do trato urinário , infecções respiratórias por Pseudomonas e H. influenzae , prostatite, gonorréia, otite e osteomielite bacilar.

15 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima 2. Fluorquinolonas 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) 6. Antimicobacterianos.

16 3.β-LACTÂMICOS penicilinas: Fleming (1928) observou cultura de estafilococos contaminada por fungo do gênero penicillium. Em 1941 , notáveis efeitos nos seres humanos. Podem ser destruídas por : amidases e ß lactamases ( penicilinases ). outros : cefalosporinas e cefamicinas.

17 PENICILINAS tipos : naturais - benzil fenoximetilpenicilina.
resistentes a ß lactamase – flucloxacilina. amplo espectro - ampicilina, amoxicilina. espectro ampliado- carbenicilina. mec. ação : a) interferem na síntese da parede celular bacteriana, inibem enzima de transpeptidização ; b) lisam a bactéria ao inibir um inativador de enzimas autolíticas da parede celular.

18 PENICILINAS farmacocinética: absorção oral variável, i.v. ou i.m. com ampla distribuição. Insolúveis em lipídeos não penetram nas células dos mamíferos nem atravessam barreiras; eliminação por secreção tubular com t½ curta. efeitos adversos: hipersensibilidade causada pelos metabólitos; superinfecção.

19 PENICILINAS indicações terapêuticas : isoladas ou em associação ,constituem fármaco de escolha na quimioterapia bacteriana; exs.: infecções por stafilococos e streptococos; meningite bacteriana; endocardite; bronquite; otite ; faringite; gonorréia; sífilis; etc.

20 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima 2. Fluorquinolonas 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) 6. Antimicobacterianos.

21 CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS
Isoladas dos fungos Cephalosporium e Streptomyces as semi-sintéticas são de amplo-espectro , hidrossolúveis e relativamente estáveis em pH ácido. mec. ação : idêntico ao das penicilinas (interferem na síntese do peptídeo da parede celular bactéria) resistência : maior das bactérias Gram- que codificam uma ß lactamase mais ativa na hidrólise das cefalosporinas .

22 CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS
classificação : 1a. geração : cefalexina, cefalotina. 2a. geração : cefuroxima, cefoxitina, cefaclor. 3a. geração: cefotaxima , ceftriaxona. 4a. geração : cefepina (>resistência a ß lactamase). farmacocinética : algumas administradas por v.o.(cefalexina), a maioria i.m. ou i.v. ; ampla distribuição, algumas atravessam barreiras (cefoperazona *, ceftriaxona* cefotaxima e cefuroxima ) ; eliminação por secreção tubular , *eliminadas na bile.

23 CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS
indicações terapêuticas : bactérias Gram – e Gram + , septicemia, pneumonia, infecção urinária, meningite, sinusite, etc. efeitos adversos : hipersensibilidade ; nefro- toxicidade e intolerância ao álcool.

24 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima 2. Fluorquinolonas 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas 4. Afetam síntese de proteínas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) 6. Antimicobacterianos.

25 3.AFETAM A SÍNTESE DE PROTEINAS BACTERIANAS
Classificação : tetraciclinas cloranfenicol aminoglicosídeos macrolídeos

26 AFETAM A SÍNTESE DE PROTEINAS BACTERIANAS.
Tetraciclinas Classificação : Tetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina Minociclina

27 TETRACICLINAS mec. de ação : inibem síntese de proteinas, são bacteriostáticos. farmacocinética : v.o. ou parenteral , absorção intestinal irregular (alimentos) , prejudicada (cálcio, ferro, magnésio, alumínio) , exceto: minociclina e doxiciclina ; ampla distribuição, atravessam barreiras ; eliminação renal e na bile.

28 TETRACICLINA indicações terapêuticas: amplo espectro, 1a.escolha : riquétsias, micoplasma, peste, clamídias, brucelose, cólera, leptospirose. 2a.escolha : infecções respiratórias, acne, meningite, diarréia efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais, hipoplasia dentária e deformidades ósseas, aplasia medular, fototoxicidade e tontura.

29 CLORANFENICOL originalmente isolado do Streptomyces.
mec. de ação : inibe síntese de proteinas, liga-se a unidade 50S do ribossoma da bactéria, assim como a eritromicina e clindamicina . farmacocinética : administração v.o. com pico plasmático em 2hs. ; ampla distribuição , atravessa barreiras ; metabolismo hepático; eliminação urinária.

30 CLORANFENICOL indicações terapêuticas : amplo espectro bactérias Gram – e Gram + , bactericida para H. influenzae; meningite, febre tifóide, conjuntivite. Resistência devido produção de cloranfenicolacetiltransferase. efeitos adversos : aplasia medular (pancitopenia), síndrome cinzenta do recém nascido ,hipersensibilidade, superinfecção.

31 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima 2. Fluorquinolonas 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) 6. Antimicobacterianos.

32 AMINOGLICOSÍDEOS classificação:
Produtos naturais ou semi-sintéticos produzidos por diferentes actinomicetes. classificação: -estreptomicina ( Streptomyces griseus ) gentamicina, tobramicina, kanamicina, metilmicina, amikacina e neomicina.

33 AMINOGLICOSÍDEOS mec. de ação: inibem a síntese de proteínas bacterianas (bactericidas dose-dependente). transportada para o interior da célula (oxigênio dependente), inibe a translocação do mRNA. pouco efeito sobre microorganismos anaeróbicos.

34 AMINOGLICOSÍDEOS farmacocinética : extremamente polares não são absorvidas no TGI ; após i.m. absorção rápida pelos tecidos (pico 30´) ; não atravessam barreiras (placenta?) ; baixa distribuição nos tecidos, concentram-se no ouvido interno e na córtex renal; t½ plasmática é de 2-3h.; eliminação renal por filtração glomerular.

35 AMINOGLICOSÍDEOS efeitos adversos : grave ototoxicidade e nefrotoxicidade ( dose-dependente - a metilmicina é a menos tóxica ); monitorar concentrações plasmáticas ; rara paralisia causada por bloqueio da j.n.m. indicações terapêuticas : - estreptomicina : endocardite bacteriana, tuberculose e tularemia (febre do coelho) ( cont. )

36 AMINOGLICOSÍDEOS (cont.) indicações terapêuticas
gentamicina : pneumonia ,sepsis, infecções urinárias, meningite, endocardite, queimados. tobramicina : oftalmologia. kanamicina : tuberculose ( pouco uso). neomicina : preparação do intestino para cirurgias (v.oral) ; uso tópico.

37 MACROLÍDEOS Eritromicina foi decoberta em 1952 como um produto metabólico da Streptomyces erythreus. Claritromicina e Azitromicina são derivados semi-sintéticos. mec. de ação : inibem a síntese de proteínas bacterianas (translocação do RNA), ao ligarem-se a unidade 50 S do ribossomo. Competem com o cloranfenicol. bacteriostáticos ou bactericidas (altas doses) contra cocos e bacilos Gram +

38 MACROLÍDEOS farmacocinética : administração v.o. eritromicina pouco estável em meio ácido, embora i.v. possa ocorrer tromboflebite local; absorção no intestino (éster) ;ampla distribuição mas não atravessam barreiras; t ½ eritromicina é de 3h, claritromicina é 3 x maior , azitromicina é 10 x maior; concentram-se nos fagócitos, potencializam a destruição das bactérias. (cont.)

39 MACROLÍDEOS (cont.) farmacocinética : inativados no fígado enzima P450 (claritromicina forma metabólito ativo),excreção na urina e bile. efeitos adversos : distúrbios gastrintestinais, reações de hipersensibilidade, distúrbios da audição, icterícia colestática e superinfecção. inibem enzima CYP3A4 com importantes interações farmacológicas na clínica.

40 MACROLIDEOS resistência : bombeamento p/fora do microorganismo;
metabolismo por metilases; hidrólise por esterases; mutação alterando unidade 5O S.

41 MACROLIDEOS indicações terapêuticas :
principalmente tuberculose e pneumonias infecções por streptococos : faringite, sinusite e erisipela. infeccão por helicobacter pylori : úlcera péptica sífilis e tétano

42 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima 2. Fluorquinolonas 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos, lincosamidas e oxalazidononas 5. Miscelânea : clindamicina, vancomicina e polimixinas ( colistina ) 6. Antimicobacterianos.

43 5.CLINDAMICINA mec. de ação : bacteriostático, liga-se a subunidade 50 S do ribossomo e inibe a síntese de proteínas. farmacocinética : absorção oral, com pico de concentração plasmática em 1h.; t ½ de 3h ; ampla distribuição e pouca passagem para o SNC e grande para a placenta (cont.)

44 CLINDAMICINA (cont.) farmacocinética: alta ligação com proteinas plasmáticas, acumula-se em leucócitos, macrófagos e abcessos; biotransformação hepática e eliminação na bile e na urina. efeitos adversos : diarréia , colite grave (1-10%) , síndrome Stevens – Johnson (eritema multiforme) ,bloqueio j.n.m. .

45 CLINDAMICINA indicações terapêuticas : infecções graves por cocos Gram + aeróbicos ; no tratamento de abscesso pulmonar/infecções pleurais; administração tópica ou oral no tratamento da acne e vaginose bacteriana.

46 VANCOMICINA é um glicopeptídeo tricíclico produzido pelo Streptococos orientalis. mec. de ação : bactericida , inibe a síntese da parede celular de bactérias sensíveis ; resistência dos enterococos decorre da alteração da molécula de D-alanil da parede.

47 VANCOMICINA farmacocinética : administração i.v. por infusão lenta ; t½ de 6hs., ampla distribuição , 30% ligada a proteínas plasmáticas; excreção glomerular. efeitos adversos: hipersensibilidade; infusão venosa rápida pode causar eritema,urticária, hipotensão, taquicardia ,ototoxicidade e nefrotoxicidade.

48 VANCOMICINA indicações terapêuticas : utilizada para tratamento de infecções graves e resistentes a outros antibióticos : osteomielite , endocardite, pneumonia , abcessos .

49 POLIMIXINAS Polimixina B e Colistina (Polimixina E)
extremamente nefrotóxicas , restrita ao uso tópico Indicações terapêuticas : bactéria Gram - ; uso tópico : infecções na pele, ouvido,olho e membranas submucosas.

50 CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBACTERIANOS (Rang & Dale)
1. Interferem na síntese /ação do folato: sulfonamidas e trimetoprima 2. Fluorquinolonas 3. β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas 4. Afetam síntese de proteinas bacterianas: tetraciclinas, cloranfenicol, aminoglicosídeos, macrolídeos, lincosamidas e oxalazidononas 5. Miscelânea : glicopeptídeos ( vancomicina) e polimixinas ( colistina ) 6. Antimicobacterianos.

51 ANTIMICOBACTERIANOS Infecções micobacterianas :
Tuberculose - Mycobacterium tuberculose. Hanseníase - Mycobacterium leprae. Características : Doenças crônicas necessitam tratamento prolongado ; microorganismo fagocitado pode sobreviver no interior dos macrófagos; resistência .

52 ANTIMICOBACTERIANOS Fármacos para tratamento da tuberculose:
isoniazida rifampicina streptomicina etambutol pirazinamida quinolonas cicloserina

53 ISONIAZIDA Sintetisada `a partir do ácido nicotínico, é o mais importante fármaco para o tratamento da tuberculose. mec. de ação : pró-droga que se converte a um metabólito ativo por ação da catalase das micobactérias; sua ação primária é inibir a síntese de elementos formadores da parede celular da bactéria.

54 ISONIAZIDA farmacocinética : absorção oral prejudicada por anti-ácidos; pico plasmático 1-2h. ; ampla distribuição no organismo, ; atravessa barreiras ; biotransformada no fígado; bimodal ; eliminação urinária. efeitos adversos : erupções cutâneas, febre, neurite periférica , reações hematológicas, hepatite, artrite e interações (iMAO)

55 ISONIAZIDA indicações terapêuticas : tratar infecções ativas com uso intermitente exige outros agentes associados , na profilaxia uso isolado ; administração em conjunto com piridoxina (B6) evita neuropatia periférica.

56 RIFAMPICINA Derivado semi-sintético da Amycolaptosis mediterranei, um dos mais ativos agentes antituberculose. mec. de ação : inibe a RNA polimerase da micobactéria, formando um complexo ( droga-enzima ) que impede a formação da cadeia peptídica. Em altas doses pode inibir a síntese de RNA em mamíferos.

57 RIFAMPICINA farmacocinética : administração oral com pico plasmático em 2-4h.; ciclo entero- hepático sofre deacetilação com metabólito ativo e pouco reabsorvido; distribuição ampla, inclusive atravessa barreiras (LCR) ; eliminação nas fezes e na urina.

58 RIFAMPICINA efeitos adversos : são raros, pode ocorrer febre, náusea, vômito e erupções ; não deve ser utilizada em indivíduos hepatopatas. indicações terapêuticas ; em associação com isoniazida para tuberculose e isoladamente na profilaxia da meningite meningocóccica ou por H. influenziae.

59 ETAMBUTOL É um composto solúvel em água e estável ao calor.
mec. de ação : inibem a atividade da arabinosil transferase na síntese da parede das micobactérias. farmacocinética : absorção oral com pico de concentração de 2h.; t ½ de 3 à 4h. Eliminada por filtração glomerular e secreção tubular

60 ETAMBUTOL efeitos adversos : diminuição da acuidade visual , aumento de urato sanguíneo, reações cutâneas , dores estomacais. indicações terapêuticas : para o tratamento da tuberculose em associação a isoniazida ; não é recomendada para crianças .

61 PIRAZINAMIDA É um composto sintético análogo a nicotinamida.
mec. de ação : atividade bactericida em pH ácido, útil pois a bactéria habita o interior de fagosomas ácidos no macrófago. Inibe a sintase I que forma ácidos graxos bacterianos.

62 PIRAZINAMIDA farmacocinética : absorção oral com ampla distribuição pelo organismo e barreiras ; pico plasmático bifásico ( 2hs. e 8hs.) ; T ½ 10hs. ; eliminação por filtração glomerular. efeitos adversos : efeito hepatotóxico sugere controle sistemático; inibe excreção de uratos ; artralgias, náusea e vômitos. indicações terapêuticas : principalmente para o esquema de terapia múltipla rápida (6 meses) .

63 CICLOSERINA Antibiótico de largo espectro produzido pela Streptococcus orchidaceus.Atualmente produzida por síntese orgânica. mec. de ação : é um análogo da D-alanina , e impede a síntese da parede do microcos e outras bactérias. farmacocinética : absorção oral com pico de concentração de 3 à 4h., distribuição ampla e eliminação “in natura” pela urina.

64 CICLOSERINA efeitos adversos : sonolência, tremores, confusão mental ,irritabilidade...etc. ,que desaparecem com a retirada do tratamento. Não deve ser administrada a pacientes depressivos ou epilépticos nem associada ao álcool. indicações terapêuticas : somente para indivíduos resistentes aos outros fármacos.

65 PROFILAXIA DA TUBERCULOSE
Tratamento da infecção latente previne a progressão para doença ativa Expostos simplesmente ; tuberculina+ ; pacientes imunossuprimidos ; história de tuberculose anterior ; contato íntimo : isoniazida : 6 meses reduzem risco em 65% rifampicina : 4 meses rifampicina + pirazinamida : 2 meses

66 TRATAMENTO DA HANSENÍASE
Fármacos: dapsona rifampicina ( tratamento da tuberculose ) clofazimina a lepra do tipo tuberculóide possue poucos bacilos e é tratada durante 6 meses com dapsona e rifampicina , enquanto a lepra lepromatosa , multibacilar é tratada pelo menos por 2 anos com os dois anteriores e mais clofazimina.

67 DAPSONA mec. ação : quimicamente relacionada com as sulfonamidas, inibe a síntese de folato. farmacocinética : boa absorção oral ; distribuição por todo organismo; acumula-se nos ríns e fígado; t ½ 24 a 48h ; ciclo entero-hepático ; eliminação na urina sob forma acetilada.

68 DAPSONA efeitos adversos : metemoglobinemia , anemia ,vômitos, dermatite e neuropatia. indicações terapêuticas : para ambos os tipos de lepra; evitar resistência associando a outros fármacos .

69 CLOFAZIMINA mec. ação : possui também atividade antiinflamatória ; parece atuar sobre DNA. farmacocinética : absorção oral, acumula –se no organismo especialmente no sistema mononuclear fagocitário; T ½ pode atingir 8 semanas. efeitos adversos : coloração na pele e na urina ; náusea, vertigem , cefaléia e alterações gastrintestinais