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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II INTRODUÇÃO AO ESTUDO DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS.

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1 Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II INTRODUÇÃO AO ESTUDO DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTIMICROBIANOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

2 DOENÇAS DOENÇAS HOSPEDEIRO FÁRMACOS AGENTEINVASOR EFEITOS EFEITOS ADVERSOS ADVERSOS BIOTRANS-FORMAÇÃO REAÇÕES IMUNOLÓGICAS REAÇÕES IMUNOLÓGICAS AÇÃO CIDA OU STÁTICA AÇÃO CIDA OU STÁTICA RESISTÊNCIA RESISTÊNCIA RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA

3 ATIBIÓTICOS Comportamento dos microrganismos frente aos fármacos 1 dia antibiótico BACTERICIDA BACTERIOSTÁTICO RESISTÊNCIA cepa insensível cepa sensível com mutante resistente seleção

4

5 Escassez de novos fármacosMais microrganismos resistentes Staphylococcus resistentes a penicilina Staphylococcus resistentes a meticilina Queda no interesse em pesquisa (poucos alvos, tratamentos agudos...) Aumento das exigências regulatórias PenicilinaMeticilina Por que são necessários novos antimicrobianos?

6 Locais de ação dos diferentes antibacterianos Trimetoprima o a

7 EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos, neoplasias), sem promover danos à células normais do hospedeiro Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células tumorais etc.

8 Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS (OU SULFAS) Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

9 SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO 1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida); Resultado não publicado na época 1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente antibacteriano; 1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro; 1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era ativa in vitro; 1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se transformar no metabólito ativo = sulfanilamida Prontosil rubrum sulfanilamida PROTÓTIPO DA CLASSE azorredutase

10 protótipo da classe das sulfonamidas ANTIBACTERIANOS sulfadiazina sulfamerazina ftalilsulfacetamida sulfametoxazol sulfadimetoxina sulfametoxipiridazina sulfanilamida

11 BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO BACTERIANO

12 Mecanismo de ação citoplasma DNA flagelo cílios ribossomos membrana citoplasmática parede celular cápsula ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO TIMIDINA DNA RNA SÍNTESE PROTÉICA Inibidor enzimático* competitivo do PABA Bloqueio da síntese de folato e, conseqüentemente, do DNA, bloqueando todas as funções vitais da célula que são dependentes do DNA. EFEITO BACTERIOSTÁTICO *as sulfonamidas são melhor classificadas como antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam um metabólito essencial ao organismo vivo. PABA sulfanilamida

13 A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA Similaridade estrutural SUBSTRATO / INIBIDOR competição pelo sítio ativo concentração-dependente BLOQUEIO DA LIGAÇÃO AO SUBSTRATO

14 ANTIBACTERIANOS 6,7 6,9 6,696,88 2,32,42,222,49 BELL E ROBLIN KOROLKOVAS DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS (Å) sulfanilamida PABA ANTIMETABÓLITO fármaco que antagoniza um metabólito essencial

15 N 4 básico ácido N 1 biodisponibilidade pKa atividade efeitos adversos semelhança com o PABA latenciação 4 1 anel benzênico com substituintes orientados em p- essencial para AB Relações estrutura-atividade

16 Sítio catalítico da diidropteroato sintase PABA Sítio catalítico da diidropteroato sintase sulfanilamida INTERAÇÕES DE SULFAS E PABA COM ENZIMA DIIDROPTEROATO SINTASE

17 Toxicidade renal das sulfas antibacterianas sulfatiazol FORMA MOLECULAR baixa hidrossolubilidade sulfatiazol FORMA IONIZADA hidrossolúvel pH urinário pKa = 7,1 acetilase sulfatiazol METABÓLITO menor hidrossolubilidade O próton sulfonamídico do sulfatiazol não é muito ácido (pKa elevado) No pH urinário, permanece mais sob a forma não ionizada (insolúvel no meio aquoso da urina) Formação de cristais sulfadiazina FORMA MOLECULAR baixa hidrossolubilidade pH urinário sulfadiazina FORMA IONIZADA hidrossolúvel pKa = 6,5 sulfadiazina METABÓLITO menor hidrossolubilidade acetilase Substituição por outro anel, mais retirador de elétrons torna o próton sulfonamídico do sulfatiazol mais ácido (diminuição do pKa) No pH urinário, permanece mais sob a forma ionizada (hidrossolúvel) eliminação pela urina

18 sulfaguanidina succinilsulfatiazol ftalilsulfatiazol ftalilsulfacetamida salazosulfapiridina Sulfas intestinais pouco absorvidas por via oral formas latentes com transportadores hidrofílicos agem na luz intestinal ativadas por amidases bacterianas

19 ANTIBACTERIANOS Ajuste da relação hidro-lipofilia para redução da absorção gastrintestinal sulfatiazol succinilsulfatiazol DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS ação na luz intestinal

20 Forma ionizada: redução da absorção pelas membranas Direcionamento da ação para o lúmen intestinal DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS


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