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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II Analgésicos-antiinflamatórios não-esteróides Prof.

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1 Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II Analgésicos-antiinflamatórios não-esteróides Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas

2 Derivados do p-aminofenol Salicilatos Coxibes ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilamida, diflunisal celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe acetanilida, fenacetina, paracetamol (acetaminofeno) Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos Sulidas nimesulida Oxicans piroxicam, meloxicam, tenoxicam indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, etodolaco Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco CLASSIFICAÇÃO DOS FAINEs, DAINEs OU NSAIDs Pirazolidinadionas fenilbutazona, dipirona (metamizol) Ácidos antranílicos ácido mefenâmico

3 Salix sp. (salgueiro, chorão) Salicilina (um glicosídeo do álcool salicílico) cascas do tronco hidrólise oxidação ácido salicílico PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

4 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)

5 Farmacologia/UFAL

6 ANTI-INFLAMATÓRIOS - ânion salicilato: porção ativa - ácido carboxílico: efeitos colaterais - substituição ácido por amida: mantém analgesia, elimina ação anti-inflamatória - substituição da carboxila ou OH: afeta potência e toxicidade -OH para posição –p ou –m: derivados inativos -substituição por halogênios no anel aromático: aumenta potência e toxicidade -substituição na posição 5 por anel aromático: aumenta atividade antiinflamatória -sais de ácido salicílico: diminuem distúrbios TGI FAINEs DO TIPO SALICILATOS ácido salicílicoácido acetilsalicílicosalicilamidadiflunisal Relações estrutura-atividade

7 VERLI, H. (UFRGS)

8 indometacinasulindaco tolmetina diclofenaco etodolaco Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos

9 Ácidos aril- e heteroaril-propiônicos ibuprofenofenoprofenocetoprofeno naproxeno flurbiprofeno cetorolaco

10 FAINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE -centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico do ácido araquidônico) -derivados éster e amida pró-fármacos -distância entre centro de acidez e anel aromático ou heteroaromático distância atividade -sistema aromático relação com duplas em 5 e 8 no ácido araquidônico -metila separando centro ácido do anel tende a atividade anti-inflamatória: profenos -2ª área lipofílica não-coplanar ao anel aromático: atividade (dupla em 11 do ácido araquidônico) indometacina ibuprofeno

11 COMPARAÇÃO DE PADRÃO ESTRUTURAL ENTRE ÁCIDOS ARIL-ALCANÓICOS E HETEROARIL-ALCANÓICOS VERLI, H. (UFRGS)

12 FAINEs DO TIPO N-ARIL-ANTRANÍLICO VERLI, H. (UFRGS)

13 METABOLISMO DA INDOMETACINA glicuronidação hidrólise glicuronidação desalquilação

14 METABOLISMO DO DICLOFENACO (oxidações)

15 METABOLISMO DO IBUPROFENO OXIDAÇÕES

16 piroxicam meloxicam ACIDEZ: ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADA POR RESSONÂNCIA CLASSE DOS OXICANS BIOISOSTERISMO

17 METABOLISMO DO PARACETAMOL A AGENTE HEPATOTÓXICO Qual o papel do antídoto N-acetilcisteína?

18

19 LOCALIZAÇÃO E PAPÉIS DIFERENCIADOS DE COX-1 E COX-2

20 VERLI, H. (UFRGS)

21 MECANISMO GERAL DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

22 MECANISMO QUÍMICO DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO COX Sítio ativo bloqueado: interrupção da síntese de prostaglandinas INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL

23 COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS ATIVOS DE COX-1 E COX-2

24 COMPARAÇÃO DE SÍTIO ATIVO DE COX-1 E COX-2 A view of the side pocket found at the side of the COX-2 active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 is shown in blue, bound in the active site. Protein residues are shown as van der Waals spheres; valine 434 and valine 523 are shown in pink. In COX-1, both these residues are isoleucines; the additional bulk contributed by the two extra methyl groups is sufficient to close down this small alcove so that no side pocket is found in COX-1.

25 COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2


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