Curso de graduação em Enfermagem Professor: Sergio N. Kuriyama

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1 Curso de graduação em Enfermagem Professor: Sergio N. Kuriyama
Farmacologia Parte III Curso de graduação em Enfermagem UNIPLI Professor: Sergio N. Kuriyama

2 Eliminação A eliminação ocorre por dois processos:
Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância em outra dentro do organismo Eliminação: saída do fármaco do organismo (quimicamente inalterado ou através de seus metabólitos)

3 Biotransformação Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos). Fármacos Metabólito Inativo Carcinógenos FÍGADO Venenos CYP 450 Metabólito Ativo Pesticidas

4 Desfechos do processo de biotransformação
Término da ação de uma substância - Detoxificar - Inativar compostos II. Facilitar a excreção - Formar produtos mais polares - Formar produtos menos lipossolúveis III. Ativar - Ativar drogas originalmente inativas - Alterar perfil farmacocinético - Formar metabólitos ativos

5 Conseqüências do metabolismo de drogas Igual, menos ou mais ativo
Enzima Droga Metabólito Substrato Inativo ↓ lipossolúvel ↑ excretada maioria Ativo minoria Inativo Ativo Tóxico Não-tóxico Não-tóxico Tóxico Ativo Igual, menos ou mais ativo

6 Exemplos de ativação metabólica
Metabólitos ativos Ac. Acetilsalicílico → Ác. Salicílico Diazepam → nordazepam + oxazepam Metabólitos tóxicos Isoniazida → Acetominofen Pró-drogas (originalmente inativas) cortisona → hidrocortisona prednisona → predinisolona paration → paraoxon

7 A biotransformação de fármacos envolve duas fases
Fase I oxidação redução hidrólise Fase II Produtos conjugados Fármaco Excreção Final

8 As duas fases do metabolismo de fármacos

9 Reações de Fase I São catabólicas As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos. Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação. Reações de Fase II São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese). Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de minoxidil).

10 As reações oxidativas são de dois tipos:

11 Reações oxidativas não-microssomais
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase Etanol Acetaldeído Acetato Xantina oxidase Hipoxantina → Xantina → Ác. Úrico Monoamino oxidase Metabolismo das catecolaminas e serotonina

12 Reações oxidativas microssomais
participação de: - Citocromo P450 - Ferro - NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina) - Flavoproteína - Oxigênio

13 Citocromo P450 - Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos. - Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas. - Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos - Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas.

14 Nomenclatura dos Citocromos P450
Exemplo: CYP1A2 CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos CYP1A2 (enzima específica).

15 Exemplos de CYP450

16 Ex. formacao de compostos reativos
ACETOMINOFENO ACETILBENZOQUINONA CYP 2E1 Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar. Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA). Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular CITOTOXICIDADE

17 Metabolismo de Xenobióticos
Indutores: São compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor. Na presença de um INDUTOR: Aumenta a atividade da enzima CYP Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato Aumenta a velocidade de excreção Diminui a concentração do substrato no sangue

18 CYP 2C19 AMITRIPTILINA Rifampicina (tratamento da tuberculose)
Aumenta a atividade da CYP 2C19 Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera). Aumenta a velocidade de excreção Diminui a concentração do Omeprazol no sangue CITALOPRAM DIAZEPAM IMIPRAMINA OMEPRAZOL FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA CETOCONAZOL CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA Substrato Inibidor Indutor

19 Metabolismo de Xenobióticos
Inibidores São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior. Na presença de um INIBIDOR: Diminui a atividade da enzima Diminui a velocidade do metabolismo do substrato Diminui a velocidade de excreção Aumenta a concentração do substrato no sangue

20 CYP 2C9 WARFARINA Fluconazol (tratamento de fungos)
Diminui a atividade da CYP 2C9 Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina (anticoagulante). Diminui a velocidade de excreção Aumenta a concentração do Warfarina no sangue IBUPROFENO FLUCONAZOL CETOCONAZOL METRONIDAZOL ITRACONAZOL FLUOXETINA RITONAVIR FENOBARBITAL RI FA M P ICINA Substrato Inibidor Indutor

21 Eliminação renal dos fármacos e seus metabólitos

22 Cinética de eliminação de drogas

23 Cinética de eliminação de drogas

24 Depuração renal e meia-vida

25 Eliminação renal de drogas
Basicamente, 3 processos envolvidos: -Filtração glomerular - Secreção - Reabsorção

26 Filtração glomerular A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas com PM < Albumina = 68000 Secreção tubular Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e bases. A eliminação de um fármaco mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de uma droga. Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de depuração.

27 Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos

28 Modelo farmacocinético de compartimento

29 Modelo farmacocinético de dois compartimentos

30 Cinética de eliminação do diazepam em humanos Fase rápida e fase lenta