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Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Farmacologia Parte III Curso de graduação em Enfermagem UNIPLI Professor: Sergio N. Kuriyama.

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1 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Farmacologia Parte III Curso de graduação em Enfermagem UNIPLI Professor: Sergio N. Kuriyama

2 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI A eliminação ocorre por dois processos: Eliminação: saída do fármaco do organismo (quimicamente inalterado ou através de seus metabólitos) Eliminação Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância em outra dentro do organismo

3 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Biotransformação Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos). Fármacos Carcinógenos Venenos Pesticidas FÍGADO Metabólito Inativo Metabólito Ativo CYP 450

4 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Desfechos do processo de biotransformação I.Término da ação de uma substância - Detoxificar - Inativar compostos II. Facilitar a excreção - Formar produtos mais polares - Formar produtos menos lipossolúveis III. Ativar - Ativar drogas originalmente inativas - Alterar perfil farmacocinético - Formar metabólitos ativos

5 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Conseqüências do metabolismo de drogas DrogaMetabólito Enzima Substrato Ativo Inativo lipossolúvel excretada maioria InativoAtivo minoria TóxicoNão-tóxico Tóxico AtivoIgual, menos ou mais ativo

6 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Exemplos de ativação metabólica Metabólitos ativos Ac. Acetilsalicílico Ác. Salicílico Diazepam nordazepam + oxazepam Metabólitos tóxicos Isoniazida Acetominofen Pró-drogas (originalmente inativas) cortisona hidrocortisona prednisona predinisolona paration paraoxon

7 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI A biotransformação de fármacos envolve duas fases Fármaco Fase I Produtos conjugados Fase II oxidação redução hidrólise Excreção Final

8 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI As duas fases do metabolismo de fármacos

9 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Reações de Fase I São catabólicas As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos. Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação. Reações de Fase II São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese). Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de minoxidil).

10 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI As reações oxidativas são de dois tipos:

11 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Reações oxidativas não-microssomais Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase EtanolAcetaldeídoAcetato Xantina oxidase Hipoxantina Xantina Ác. Úrico Monoamino oxidase Metabolismo das catecolaminas e serotonina

12 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Reações oxidativas microssomais participação de: - Citocromo P450 - Ferro - NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina) - Flavoproteína - Oxigênio

13 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Citocromo P450 - Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos. - Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas. - Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas. - Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos

14 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Nomenclatura dos Citocromos P450 Exemplo: CYP1A2 CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos CYP1A2 (enzima específica).

15 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Exemplos de CYP450

16 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar. Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA). Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular ACETOMINOFENO ACETILBENZOQUINONA CYP 2E1 CITOTOXICIDADE Ex. formacao de compostos reativos

17 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Indutores: São compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor. Na presença de um INDUTOR: Aumenta a atividade da enzima CYP Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato Aumenta a velocidade de excreção Diminui a concentração do substrato no sangue Metabolismo de Xenobióticos

18 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI CYP 2C19 Rifampicina (tratamento da tuberculose) -Aumenta a atividade da CYP 2C19 -Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera). -Aumenta a velocidade de excreção -Diminui a concentração do Omeprazol no sangue AMITRIPTILINA CITALOPRAM DIAZEPAM IMIPRAMINA OMEPRAZOL FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA CETOCONAZOL CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA Substrato Inibidor Indutor

19 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Inibidores São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior. Na presença de um INIBIDOR: Diminui a atividade da enzima Diminui a velocidade do metabolismo do substrato Diminui a velocidade de excreção Aumenta a concentração do substrato no sangue Metabolismo de Xenobióticos

20 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Fluconazol (tratamento de fungos) -Diminui a atividade da CYP 2C9 -Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina (anticoagulante). -Diminui a velocidade de excreção - Aumenta a concentração do Warfarina no sangue WARFARINA IBUPROFENO FLUCONAZOL CETOCONAZOL METRONIDAZOL ITRACONAZOL FLUOXETINA RITONAVIR FENOBARBITAL RIFAMPICINA CYP 2C9 Substrato Inibidor Indutor

21 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Eliminação renal dos fármacos e seus metabólitos

22 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Cinética de eliminação de drogas

23 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Cinética de eliminação de drogas

24 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Depuração renal e meia-vida

25 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Eliminação renal de drogas Basicamente, 3 processos envolvidos: -Filtração glomerular - Secreção - Reabsorção

26 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Filtração glomerular A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas com PM < Albumina = Secreção tubular Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e bases. A eliminação de um fármaco mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de uma droga. Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de depuração.

27 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos

28 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Modelo farmacocinético de compartimento

29 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Modelo farmacocinético de dois compartimentos

30 Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Cinética de eliminação do diazepam em humanos Fase rápida e fase lenta


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